ACOG：宮頸癌篩查的最新共識（2016）

宮頸癌的發病率居女性生殖道惡性腫瘤的首位。近年來，宮頸癌的防治研究有三大突破，主要有：

• 病因明確，高危人乳頭狀瘤病毒是宮頸癌發生的必要條件。
• 宮頸癌篩查、早診早治方法的進展。
• 人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）預防性疫苗成功上市，並初見成效。

本文基於 2016 年最新發布的美國婦產科醫師協會 (American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG) 157 號指南，主要來介紹一下目前有關宮頸癌預防和早期檢測的共識及循證依據^[1]。

關於 HPV 感染

1. HPV 檢測的指徵

HPV 可分為兩類：致癌型（oncogenic，即俗稱 high-risk，高危型）和非致癌型。HPV 檢測只能用於檢測高危型感染，檢測低危型感染沒有意義也不用去做。本文提及的 HPV 檢測都是指高危型檢測。

FDA (Food and Drug Administration，美國食品藥品監督管理局）批准進行 HPV 檢測的指徵，主要包括：

• 當宮頸細胞學結果為 ASC-US（atypical squamous cells of undetermined significance，非典型鱗狀上皮細胞），需要決定是否要進一步行陰道鏡檢查。
• 作為宮頸癌細胞學篩查的輔助手段應用於 30~65 歲以及 65 歲以上的女性中（cotesting，聯合檢測）。
• 對於 25 歲及以上、初次接受宮頸癌篩查的女性可進行 HPV 檢測。 

2. 感染 HPV 就會得宮頸癌嗎？

感染 HPV 不代表就一定會得宮頸癌。HPV-16 型具有最高的致癌性，全世界範圍內大概 55%~60% 宮頸癌的病因與其有關。HPV-18 型位居第二位，與 10%~15% 宮頸癌相關。感染致癌 HPV 型是發生宮頸鱗癌的必要非充分條件，所以只有一小部分感染高危型 HPV 的女性會最終發展為宮頸癌。但是，如果持續 HPV 感染達 1~2 年以上，無論什麼年齡，都強烈提示之後發生宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）或宮頸癌的風險明顯增高。

3. HPV 感染能被清除嗎？

HPV 感染分為暫時性和持續性。大部分 HPV 感染都是暫時性的，很少會引起病變進展，只有一小部分感染是持續性的。導致 HPV 持續性感染的因素尚未清楚，目前認為 HPV 的基因分型（尤其是 HPV-16/18）可能是最重要的決定因素。其它增加 HPV 持續感染機會的因素包括吸菸、免疫缺陷、HIV（human immunodeficiency virus，人類免疫缺陷病毒）感染。

HPV 感染多見於青春期以及 20 來歲的女性，隨後在育齡期會有所下降。大部分年輕女性，特別是小於 21 歲女性。由於免疫反應系統良好，能在平均 8 個月內清除感染，或在 8~24 個月的時間內將病毒負荷量降至無法檢測的水平（約佔整體的 85%~90%）。但大於 30 歲的女性中，HPV 感染更容易發展為持續感染。因此，年齡越大，發生高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）的機率越高。

關於 HPV 疫苗

1. HPV 疫苗有哪幾種？

目前 FDA 批准了三種 HPV 疫苗用於有效預防 HPV 感染：

• 二價疫苗：針對 HPV-16 和 HPV-18。
• 四價疫苗：除了覆蓋 HPV-16 和 HPV-18 之外還包括 HPV-6 和 HPV-11。
• 九價疫苗：2014 年獲批，在上述基礎上又覆蓋了另外 5 種 HPV 高危型 ( 31、33、45、52、58 )。
• 二價和四價疫苗能提供一定的交叉保護作用，能減少 30% 的除了 HPV-16 和 HPV-18 以外 HPV 型別引起的宮頸癌的發生。九價疫苗針對另外 5 種 HPV 型別感染，在前面的基礎上再減少 20% 的高危型 HPV 感染。

2. 什麼時候應該接種 HPV 疫苗？

免疫接種諮詢委員會（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）的疾病控制和預防中心及 ACOG 推薦 9~26 歲的女性接種 HPV 疫苗，以及在可能發生 HPV 暴露之前接種。

3. 如果接種了 HPV 疫苗，是否還需要進行宮頸癌篩查？

在目前，宮頸癌篩查依然是預防宮頸癌的最佳方法，不論是否接種 HPV 疫苗，均應按指南推薦進行篩查。

關於宮頸癌篩查

1. 何時應該開始宮頸癌篩查？

宮頸癌篩查應始於 21 歲。無論患者的性接觸或其他行為相關的高危因素開始於哪個年齡，只要小於 21 歲就不應接受篩查，除非是感染了人類免疫缺陷病毒（HIV）。

年輕女性在發生初次性交行為後常常會發生 HPV 感染，但幾乎所有病例均可通過免疫系統在 1~2 年內清除病毒，並不會發生腫瘤。只有 0.1% 的宮頸癌發生於 20 歲之前，而且美國和英國的研究還表明對 20 歲前的女性進行篩查並不能減少宮頸癌的發生率。

對於 21 歲前的女性預防宮頸癌的重要策略應該包括 HPV 疫苗接種和安全性行為的諮詢建議，減少暴露於性傳播疾病的風險。

2. 宮頸癌篩查應採用什麼檢查方法，間隔多久合適？

大部分 HPV 相關的宮頸癌進展非常緩慢。雖然從 CIN3 進展到癌的時間目前還不是十分明確，但是從篩查發現 CIN3 和癌的平均年齡相差了 10 歲可以看出，停留在癌前病變的時間是相當長的。所以，這種相對惰性的疾病程序適合不太頻繁的篩查（例如 1 年以上的間隔）。

表 1. 適用於一般人群的宮頸癌篩查方法[美國癌症協會 (ACS)、美國陰道鏡和宮頸病理協會 (ASCCP)、美國臨床病理協會 (ASCP) 的聯合推薦]

表格解讀：*HPV 檢測比起宮頸細胞學檢測的敏感性更高，然而特異性更低。因此，2012 年 ACS、ASCCP、ASCP 的聯合指南及 USPSTF（United States Preventive Services Task Force, 美國預防服務工作組）的指南都不推薦在 30 歲以下的女性進行細胞學和 HPV 的聯合檢測^[2]，因為這個年齡段高危 HPV 感染很常見，往往是暫時性的，沒有致癌潛能。

**30 歲以上的女性如果細胞學和高危 HPV 檢測均為陰性，在接下來 4~6 年內發生 CIN2 或 CIN3 的風險非常低。但要注意，對於檢測宮頸原位腺癌，細胞學檢測的效率顯著低於檢測宮頸鱗癌。聯合檢測相比於單純細胞學檢測的另外一個優勢就是能更好地篩查宮頸原位腺癌及宮頸癌前病變。

***應該將宮頸癌篩查的本質、侷限性以及延長篩查間隔的理由解釋給患者聽。即便不需每次體檢都進行宮頸癌篩查，也應該告知患者每年做一次常規婦科體檢。

3. 宮頸癌篩查發現細胞學 ASC-US，如何處理？

HPV 檢測在處理 ASC-US 上起到非常有效的分流作用。如果 HPV 檢測陰性，發生癌前病變的風險極低，但比起聯合檢測陰性的患者風險略有增高。因此，建議 3 年內再進行細胞學和 HPV 聯合檢測。

4. 宮頸癌篩查發現細胞學陰性、HPV 陽性，如何處理？

近期一項研究表明，在不小於 30 歲的女性中，出現細胞學陰性、HPV 陽性的患者佔 3.7%。推薦以下兩種處理方法： 

• 12 個月內重複聯合檢測。如果重複檢測的結果是 ASC-US 或更嚴重的細胞學結果，或者 HPV 依然陽性，患者應進行陰道鏡檢查。
• 直接進行 HPV 基因分型，目的是為了檢測有無 HPV-16/18 的感染。如果 HPV-16/18 陽性，應直接行陰道鏡檢查。如果 HPV-16/18 陰性，則應在 12 個月再次進行聯合檢測。

5. 對於特殊人群，宮頸癌篩查策略有無調整？

某些危險因素會增加 CIN 的風險。對於有以下危險因素的女性，建議接受宮頸癌篩查的頻率應比一般人群更頻繁：

• 感染 HIV 的女性；
• 免疫缺陷的女性（例如接受實體器官移植的患者）；
• 發生己烯雌酚宮內暴露的女性；
• 之前有 CIN2、CIN3 或浸潤癌病史的女性。

最後，筆者認為雖然 ACOG 指南對於臨床實踐提供了很好的指導，但是要強調，對於任何篩查方案的落實，人都是決定性因素，篩查人員的專業性、經驗、診斷水平的高低、對診斷標準的把握等均影響篩查效果。因此，宮頸癌篩查工作中，培訓專業隊伍或技術骨幹十分重要。

參考文獻

1. American College of Obstetricians and Gynecologists.Practice Bulletin No. 157: Cervical Cancer Screening and Prevention[J].Obstet Gynecol,2016,127(1):e1-e20.
2. Amin MB, Edge S, Greene F, et al.AJCC Cancer Staging Manual[M].8th ed. New York:Springer, 2016.