白血病有哪些常見的靶向藥物？

白血病是死亡率極高的造血系統惡性腫瘤，目前主要的治療手段為細胞毒藥物化療，聯合造血幹細胞移植，雖然改善了部分患者的生存，但多數患者仍面臨復發和難治的風險，嚴重的感染和出血等不良反應幾乎伴隨著每次化療。

靶向治療，是在細胞或分子水平上，針對明確致癌位點的一種治療方式（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段）。現階段白血病的靶向治療主要有以下幾種：

靶向基因突變藥物

FLT-3 抑制劑

FLT-3 在造血中發揮關鍵作用。急性髓系白血病（acute myeloblastic leukemia, AML）患者具有較高的 FLT-3 基因突變率，可分成 2 型，包括 ITD 型和 TKD 型，ITD 型預後不良。

靶向 FLT3-ITD 的藥物包括：

• midostaurin（米哚妥林）：是一種多靶點 FLT3-ITD 口服抑制劑，對 FLT3-TKD 基因突變無影響。
• 索拉非尼：美國FDA 批准用於治療轉移性腎細胞癌和晚期肝細胞癌，同樣可抑制 FLT3-ITD、VEGFR、KIT 和 RETr9 等。
• Quizartinib：為II 代FLT3-ITD靶向藥物，對 FLT3 的選擇性和親和力更高。

異檸檬酸脫氫酶基因突變抑制劑

異檸檬酸脫氫酶基因（Isocitrate dehydrogenase gene, IDH）是一類家族酶，在正常細胞代謝中至關重要。IDH 突變率約佔 AML 的 15%~30%，分為 IDHl 和 IDH2。

Ivosidenib（AG-120）為 IDHl 突變抑制劑，Enasidenib（AG221）可以誘導伴 IDH2 突變的白血病細胞分化。該類藥物聯合化療藥物治療 AML 患者，具有良好的耐受性和療效。

JAK-STAT 訊號轉導途徑的靶向治療

Ruxolitinib 是一個 JAK1/JAK2 小分子激酶抑制劑，對於 JAK2-V617F 突變的白血病患者，亦有相當的療效。

靶向融合基因的藥物

慢性髓系白血病或 費城染色體（Ph） 陽性急性淋巴細胞白血病患者，存在 BCR-ABL 融合基因，可應用酪氨酸激酶抑制劑，包括伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼等口服治療，能夠顯著提高緩解率和長期生存率。

小分子靶向新型藥物

• B 淋巴細胞瘤 2（BCL2）拮抗劑：BCL2 家族是主要的抗凋亡蛋白。venetoclax 是臨床主要使用的高選擇性 BCL2 拮抗劑，聯合化療治療 AML 的 Ⅲ 期臨床試驗正在開展中。
• 細胞因子-受體介導的靶向治療：如 FDA 批准的 DAB486-IL-2 用於治療 IL-2R 的晚期難治性血液系統惡性腫瘤。

表觀遺傳調控分子的抑制劑

大多數 AML 相關的基因突變都影響了下游轉錄因子或重要的表觀遺傳調控元件。表觀遺傳修飾酶因其保守的結構和催化亞基可能成為難治性 AML 的潛在治療靶點。

• 甲基化酶抑制劑：白血病患者的許多抑癌基因都高度甲基化而處於失活狀態。靶向 DNA 甲基化酶的地西他濱和靶向DNA/RNA 的阿扎胞苷，均可有效改善患者中位生存期。
• 端粒沉默樣阻斷蛋白抑制劑（ DOT1L抑制劑）：EPZ-5676 是具有較高靶向性的 DOT1L 組蛋白甲基轉移酶抑制劑，較其他甲基轉移酶的選擇性強 37000 倍，已進入臨床試驗。
• 組蛋白去乙醯化酶抑制劑（HDACs抑制劑）：HDAC 抑制劑可使白血病細胞發生週期停滯、生長抑制或者細胞凋亡。國外的 Vorinostat 和我國自主研製的西達本胺，均在白血病患者中獲得了一定療效。

免疫靶向治療

• 吉妥珠單抗奧唑米星（GO）：是一種抗 CD33 抗體類似物，用 DNA 插入抗生素卡黴素為有效載荷的方法構建。主要用於治療新診斷的 CD 33+ 的成人 AML，以及治療復發／難治性成年人和 2 歲及以上兒童的 CD33+AML。GO 可與柔紅黴素和阿糖胞苷聯合治療新診斷的成年人 AML，也可單藥治療初診的成年人和兒童 AML。
• SGN—CD33A：是一種針對 CD33 單抗藥物的偶聯藥物，通過交聯 DNA 和阻斷細胞分裂誘導細胞死亡，應用於白血病相關的臨床試驗。

CAR-T 治療

近年來，T 細胞治療策略在急性淋巴細胞白血病的治療中獲得了較大進展，CAR-T 的出現為治癒白血病成為了可能，但同時出現了一些治療中發生的不良反應，主要包括靶/脫腫瘤毒性、細胞因子釋放綜合徵和基因突變等。

隨著免疫學、細胞遺傳學、分子遺傳學及分子生物學的發展，白血病的靶向治療研究前景廣闊，新的藥物不斷出現，在不同人群中療效也不盡一致。合理的利用上述靶向藥物，有望取得新的突破，實現個體化、更精準化的治療。