白血病有哪些常見的靶向藥物?
白血病是死亡率極高的造血系統惡性腫瘤,目前主要的治療手段為細胞毒藥物化療,聯合造血幹細胞移植,雖然改善了部分患者的生存,但多數患者仍面臨復發和難治的風險,嚴重的感染和出血等不良反應幾乎伴隨著每次化療。
靶向治療,是在細胞或分子水平上,針對明確致癌位點的一種治療方式(該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子,也可以是一個基因片段)。現階段白血病的靶向治療主要有以下幾種:
靶向基因突變藥物
FLT-3 抑制劑
FLT-3 在造血中發揮關鍵作用。急性髓系白血病(acute myeloblastic leukemia, AML)患者具有較高的 FLT-3 基因突變率,可分成 2 型,包括 ITD 型和 TKD 型,ITD 型預後不良。
靶向 FLT3-ITD 的藥物包括:
- midostaurin(米哚妥林):是一種多靶點 FLT3-ITD 口服抑制劑,對 FLT3-TKD 基因突變無影響。
- 索拉非尼:美國FDA 批准用於治療轉移性腎細胞癌和晚期肝細胞癌,同樣可抑制 FLT3-ITD、VEGFR、KIT 和 RETr9 等。
- Quizartinib:為II 代FLT3-ITD靶向藥物,對 FLT3 的選擇性和親和力更高。
異檸檬酸脫氫酶基因突變抑制劑
異檸檬酸脫氫酶基因(Isocitrate dehydrogenase gene, IDH)是一類家族酶,在正常細胞代謝中至關重要。IDH 突變率約佔 AML 的 15%~30%,分為 IDHl 和 IDH2。
Ivosidenib(AG-120)為 IDHl 突變抑制劑,Enasidenib(AG221)可以誘導伴 IDH2 突變的白血病細胞分化。該類藥物聯合化療藥物治療 AML 患者,具有良好的耐受性和療效。
JAK-STAT 訊號轉導途徑的靶向治療
Ruxolitinib 是一個 JAK1/JAK2 小分子激酶抑制劑,對於 JAK2-V617F 突變的白血病患者,亦有相當的療效。
靶向融合基因的藥物
慢性髓系白血病或 費城染色體(Ph) 陽性急性淋巴細胞白血病患者,存在 BCR-ABL 融合基因,可應用酪氨酸激酶抑制劑,包括伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼等口服治療,能夠顯著提高緩解率和長期生存率。
小分子靶向新型藥物
- B 淋巴細胞瘤 2(BCL2)拮抗劑:BCL2 家族是主要的抗凋亡蛋白。venetoclax 是臨床主要使用的高選擇性 BCL2 拮抗劑,聯合化療治療 AML 的 Ⅲ 期臨床試驗正在開展中。
- 細胞因子-受體介導的靶向治療:如 FDA 批准的 DAB486-IL-2 用於治療 IL-2R 的晚期難治性血液系統惡性腫瘤。
表觀遺傳調控分子的抑制劑
大多數 AML 相關的基因突變都影響了下游轉錄因子或重要的表觀遺傳調控元件。表觀遺傳修飾酶因其保守的結構和催化亞基可能成為難治性 AML 的潛在治療靶點。
- 甲基化酶抑制劑:白血病患者的許多抑癌基因都高度甲基化而處於失活狀態。靶向 DNA 甲基化酶的地西他濱和靶向DNA/RNA 的阿扎胞苷,均可有效改善患者中位生存期。
- 端粒沉默樣阻斷蛋白抑制劑( DOT1L抑制劑):EPZ-5676 是具有較高靶向性的 DOT1L 組蛋白甲基轉移酶抑制劑,較其他甲基轉移酶的選擇性強 37000 倍,已進入臨床試驗。
- 組蛋白去乙醯化酶抑制劑(HDACs抑制劑):HDAC 抑制劑可使白血病細胞發生週期停滯、生長抑制或者細胞凋亡。國外的 Vorinostat 和我國自主研製的西達本胺,均在白血病患者中獲得了一定療效。
免疫靶向治療
- 吉妥珠單抗奧唑米星(GO):是一種抗 CD33 抗體類似物,用 DNA 插入抗生素卡黴素為有效載荷的方法構建。主要用於治療新診斷的 CD 33+ 的成人 AML,以及治療復發/難治性成年人和 2 歲及以上兒童的 CD33+AML。GO 可與柔紅黴素和阿糖胞苷聯合治療新診斷的成年人 AML,也可單藥治療初診的成年人和兒童 AML。
- SGN—CD33A:是一種針對 CD33 單抗藥物的偶聯藥物,通過交聯 DNA 和阻斷細胞分裂誘導細胞死亡,應用於白血病相關的臨床試驗。
CAR-T 治療
近年來,T 細胞治療策略在急性淋巴細胞白血病的治療中獲得了較大進展,CAR-T 的出現為治癒白血病成為了可能,但同時出現了一些治療中發生的不良反應,主要包括靶/脫腫瘤毒性、細胞因子釋放綜合徵和基因突變等。
隨著免疫學、細胞遺傳學、分子遺傳學及分子生物學的發展,白血病的靶向治療研究前景廣闊,新的藥物不斷出現,在不同人群中療效也不盡一致。合理的利用上述靶向藥物,有望取得新的突破,實現個體化、更精準化的治療。
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