成人急性粒細胞白血病可用Vyxeos治療

2017年8月3日，美國食品藥品管理局（ Food and Drug Administration，FDA）批准了一種治療預後不佳（常規治療效果不佳）急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的新藥——包含柔紅黴素和阿糖胞苷的脂質體複方製劑（商品名：Vyxeos，由Jazz製藥生產）^[1]。這種藥物通過靜脈注射給藥，用於治療新診斷的治療相關性急性髓系白血病（therapy-related AML，t-AML），以及伴骨髓增生異常相關改變的急性髓系白血病（AML with myelodysplasia-related changes，AML-MRC）。

Vyxeos是首個獲批用於治療專門針對t-AML或AML-MRC成年患者的藥物。而在此之前，對於這類預後不良的急性髓系白血病，一直沒有很好的治療方案。

什麼是預後不良的急性髓系白血病？

急性髓系白血病是一種快速發展的癌症，患者的血液和骨髓中出現大量異常白細胞。在急性髓系白血病中，t-AML和AML-MRC都屬於預後不良的急性髓系白血病。

化療和放療是癌症的常用療法。但在臨床上，無論原發癌症為何，在進行化療或放療後，有8%～10%的患者會發生治療引發的急性髓系白血病，這類急性髓系白血病稱為t-AML。在2016年世界衛生組織（WHO）分類系統中將t-AML歸類為t-MN（治療相關性髓系腫瘤），與原發髓系腫瘤患者相比，這類患者的生存時間顯著縮短^[2]。

AML-MRC也是一種預後不良的急性髓系白血病。根據2016年WHO的分類系統，AML-MRC通常伴隨著相關的細胞遺傳學異常（包括非平衡性基因突變和平衡性基因突變）。在缺乏這些基因突變時，根據多系發育異常（至少兩系以上存在≥50%增生異常細胞）也可診斷為AML-MRC^[2]。

什麼是Vyxeos？

Vyxeos由柔紅黴素（daunorubicin）和阿糖胞苷（cytarabine）兩種藥物以44 mg/100 mg的比例組合而成。柔紅黴素和阿糖胞苷按1:5的摩爾比包裹在奈米級別的脂質體中，脂質體不僅可以增強兩個化療藥的療效，還降低了這兩種藥物的風險。

柔紅黴素通過插入DNA鹼基對之間和位阻來抑制DNA和RNA的合成。阿糖胞苷通過抑制DNA聚合酶起作用，對細胞分裂的S期具有細胞週期特異性。在動物實驗中發現，柔紅黴素和阿糖胞苷以1:5摩爾比的比例聯合時，協同抗癌作用最佳。

療效證據：中位總生存達9.6個月

Vyxeos的獲批主要基於一項多中心隨機對照試驗（CLTR0310-301）。研究共入組309例新診斷的t-AML或AML-MRC患者（60～75歲），隨機分組後，分別給予Vyxeos治療或標準化療。標準化療方案為柔紅黴素聯合阿糖胞苷（也被稱為7+3）誘導化療，在達到完全緩解後，可使用鞏固化療、自體造血幹細胞移植（Auto HSCT）和異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）。

結果顯示，對於t-AML或AML-MRC患者，Vyxeos治療後更多的患者進行了鞏固治療（32% vs 21%）和HSCT（34% vs 25%）。而且，Vyxeos比標準化療延長了3.7個月的中位總生存（overall survival，OS）（9.6個月 vs 5.9個月）^[1]。完全緩解率為38% vs 26%，有統計學意義的改善（P =0. 036）；整體上，30天的死亡率為6% vs 11%。

黑框警告：不要與柔紅黴素或阿糖胞苷混用

Vyxeos的常見不良反應主要包括出血、發熱性中性粒細胞減少、皮疹、水腫、噁心、粘膜炎、腹瀉、便祕、肌肉骨骼疼痛、疲勞、腹痛、呼吸困難、頭痛、咳嗽、食慾下降、心律失常、肺炎、菌血症、寒戰、睡眠障礙和嘔吐。

FDA指出，對柔紅黴素、阿糖胞苷或製劑中任何成分有嚴重過敏史的患者不應使用Vyxeos。使用該藥物時，應對患者進行過敏反應監測及心臟功能監測。Vyxeos與嚴重或致命性出血事件有關。妊娠或哺乳期女性不應使用Vyxeos，因為可能會損害發育中的胎兒或新生兒。

需指出的是，Vyxeos的說明書中包含一項黑框警告，提醒該藥絕不能與柔紅黴素或阿糖胞苷交替使用。Vyxeos與鹽酸柔紅黴素注射液、阿糖胞苷注射液、檸檬酸柔紅黴素脂質體注射液，以及阿糖胞苷脂質體注射液的推薦劑量均不相同，在給藥之前需要驗證藥物標籤。

如何使用Vyxeos？

根據獲批的產品說明書，Vyxeos的推薦用法及用量如下：

誘導治療的推薦給藥劑量：Vyxeos（柔紅黴素44 mg/m²和阿糖胞苷100 mg/m²脂質體）靜脈注射給藥＞90分鐘，於每個週期的第1、3、5天給藥，在第一個週期未達到緩解的患者中，可在第二週期的第1天和第3天按相同劑量再次誘導治療。
鞏固治療的推薦給藥劑量：Vyxeos（柔紅黴素29 mg/m²和阿糖胞苷65 mg/m²脂質體）靜脈注射給藥＞90分鐘，於每個週期的第1、3天給藥。

目前Vyxeo尚未在我國上市，儘管其屬於“孤兒藥”，但這種新型免疫毒素的顯著療效仍給人們帶來了鼓舞，這種通過奈米技術包封細胞毒藥物的技術，在未來可能會替代傳統化療，為患者帶來更好的療效和更小的毒副作用。

參考文獻

Food and Drug Administration.FDA approves liposome-encapsulated combination of daunorubicin-cytarabine for adults with some types of poor prognosis AML[DB/OL].https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm569950.htm,2017-09-15/2018-11-20.
Daniel A. Arber,et al.The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J].Blood,2016;127:2391–2405.