成人急性淋巴細胞白血病，可用新藥Inotuzumab治療

2017年8月17日，美國食品藥品管理局（ Food and Drug Administration，FDA）批准了一種治療B細胞急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的新藥——inotuzumab ozogamicin（商品名：Besponsa®，由輝瑞公司生產）^[1]。這種藥通過靜脈注射給藥，用於治療那些既往接受過至少一種酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療後復發或難治的費城染色體（Ph染色體）突變的B細胞急性淋巴細胞白血病。

什麼是B細胞急性淋巴細胞白血病復發？

B細胞急性淋巴細胞白血病是一種侵襲性白血病，表現為骨髓中出現過多的B淋巴細胞，這是一種未成熟的白細胞。

雖然許多B細胞急性淋巴細胞白血病患者對化療反應良好，但癌症複發率高。在B細胞急性淋巴細胞白血病患者中，25%～40%的存在一種特殊的遺傳突變——Ph染色體突變。Ph染色體是9號染色體和22號染色體斷裂並交換位置時產生的一種異常染色體。

對於有Ph染色突變的患者，靶向這一突變的酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼等）療效比化療好得多。但與化療一樣，白血病細胞對靶向治療也會發生耐藥，導致癌症復發。

對於復發急性淋巴細胞白血病，在一線治療失敗後，採取解救治療的目的是為了重新獲得緩解，使得這些患者有可能進行骨髓移植治療。

什麼是inotuzumab ozogamicin？

Inotuzumab ozogamicin是一種靶向CD22的單克隆抗體inotuzumab和烯二炔毒素ozogamicin偶聯而成的藥物，這種偶聯結構有助於將抗癌藥物靶向癌細胞。CD22抗原是在大約90% B 細胞惡性腫瘤上表達的一種細胞表面抗原是一個良好的靶點。

Inotuzumab ozogamicin中的inotuzumab與CD22結合後，CD22會將烯二炔毒素吸收入細胞中溶酶體，然後急性淋巴細胞白血病的細胞內釋放細胞毒製劑刺孢黴素，阻斷癌細胞的生長並導致其死亡。

療效證據：36%的完全緩解和90%的微小殘留病陰性率

Inotuzumab ozogamicin的獲批主要基於一項III期臨床試驗（INO-VATE ALL），研究入組了326例ALL患者，這些患者中，攜帶Ph染色體的患者先前接受過至少一種酪氨酸激酶抑制劑（已獲得FDA批准的）靶向治療，沒有Ph染色體的患者先前接受過至少一種化療方案。

與化療相比，inotuzumab ozogamicin治療顯著提高了完全緩解（complete remission，CR）率（36% vs 17%）和微小殘留病（minimal residual disease，MRD）陰性率（90% vs 32%）^[2]。

微小殘留病是癌症復發的主要原因之一，微小殘留病陰性意味著在血液或骨髓中都找不到白血病細胞。Inotuzumab ozogamicin治療後更多患者能夠進行骨髓移植（41% vs 11%），維持完全緩解的時間更長（8.0個月 vs 4.9個月），中位無進展生存也比化療更優（5個月 vs 1.9個月）^[2]。

黑框警告：需警惕嚴重的肝損傷

Inotuzumab ozogamicin的常見不良反應主要包括血小板減少、中性粒細胞減少、感染、貧血、疲勞、出血、發熱、噁心、頭痛、發熱性中性粒細胞減少症、肝損傷（轉氨酶和或谷氨醯胺轉移酶升高）、腹痛和高膽紅素血癥。

需指出的是，inotuzumab ozogamicin的說明書中包含一項黑框警告，提醒該藥可能引起嚴重的肝損傷，包括嚴重或致命的肝靜脈閉塞性疾病（veno-occlusive disease，VOD），也稱為竇狀阻塞綜合徵（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）。

FDA建議一旦發現肝損傷，醫生應暫停治療或減少inotuzumab ozogamicin的劑量。如果發生嚴重肝靜脈閉塞性疾病，應永久停藥並接受標準肝靜脈閉塞性疾病治療。此外，黑框警告還提醒，在造血幹細胞移植（haematopoietic stem cell transplant，HSCT）後服用inotuzumab ozogamicin，會增加患者的死亡風險。Inotuzumab ozogamicin的其他嚴重副作用包括骨髓抑制、輸液反應和QT間期延長（一種危險的心律失常）。孕婦或哺乳期女性不應服藥，因為該藥可能對胎兒或新生兒造成傷害。

如何使用inotuzumab ozogamicin？

根據獲批的產品說明書，inotuzumab ozogamicin的推薦用法及用量如下：

• 在給藥前，建議使用糖皮質激素、解熱鎮痛藥和抗組胺藥。輸液結束後至少1小時內都需要注意有沒有出現輸液反應的症狀。
• 第1週期推薦量：每週期用量1.8 mg/m²，第1天0.8 mg/m²、第8天0.5 mg/m²、第15天0.58 mg/m²，分3次給藥，共持續3周，如果患者療效很好而且可耐受毒性，則可延長至4周。
• 後續週期推薦量：對於達到完全緩解或血液學緩解不完全緩解（complete remission with incomplete hematologic recovery，Cri）的患者，推薦總劑量為每週期1.5 mg/m²，第1天、第8天和第15天，每次0.5 mg/m²，持續為4周；對於未達到完全緩解或CRi的患者，推薦總劑量為每週期1.8 mg/m²，在第1天0.8 mg/m2、第8天和第15天分別給予的劑量為0.5 mg/m²，可持續4周，但如果在3個週期內仍未達到完全緩解或Cri，應停止治療。
• 對於進行造血幹細胞移植的患者，推薦治療持續時間為2個週期。
• 由於inotuzumab ozogamicin會對肝功能造成損傷，因此，如果患者本身肝功能有問題，需謹慎使用該藥。

該藥目前尚未在我國上市，但這種新型免疫毒素的顯著療效仍給人們帶來了鼓舞，隨著越來越多靶向藥物的出現，將幫助急性淋巴細胞白血病患者獲得傳統化療難以取得的好療效。

參考文獻

1. Food and Drug Administration.FDA approves new treatment for adults with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia[DB/OL].https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm572131.htm,2018-03-27/2018-11-20.
2. National Cancer Institute（NCI）.FDA Approves Inotuzumab for Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia[DB/OL].https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/fda-inotuzumab-leukemia,2017-09-18/2018-11-20.