復發難治急性粒細胞白血病，可用Ivosidenib治療

2018年9月13日，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一種治療急性髓細胞白血病（Acute Myelocytic Leukemia，AML）的新藥——ivosidenib（商品名Tibsovo，由Agios製藥公司生產）^[1]。這是一種口服藥，用於治療那些攜帶異檸檬酸脫氫酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDh2）基因突變、既往接受過至少1種抗腫瘤全身治療後復發或難治的急性髓細胞白血病。

與此同時，FDA還批准了實時IDh2檢測（由雅培公司生產），作為伴隨診斷，通過檢測急性髓細胞白血病患者血液或骨髓樣本中IDh2基因特異性突變，篩選出適合使用ivosidenib治療的患者。

Ivosidenib也是唯一一個已獲批的針對IDh2的小分子靶向藥，被FDA授予快速通道和優先審查指定，並且還獲得了孤兒藥認證。

什麼是復發或難治性的急性髓細胞白血病？

急性髓細胞白血病是一種快速進展的癌症，在患者的血液和骨髓中會出現大量異常白細胞（參照WHO的造血和淋巴組織腫瘤分類標準，發生急性髓細胞白血病時，外周血或骨髓原始細胞比例超過0.200）^[2]。這些異常細胞的快速增殖會妨礙正常血細胞的產生，導致患者出現貧血、出血、發熱和其他一些症狀。

急性髓細胞白血病是成人中最常見的急性白血病，美國國立衛生研究院（NCI）預估，在2018年，美國有19520人被診斷為急性髓細胞白血病，10670例急性髓細胞白血病患者死亡^[3]。對於小於60歲的成年患者，急性髓細胞白血病的標準治療是柔紅黴素聯合阿糖胞苷（也被稱為7+3）誘導化療，在達到完全緩解（complete regression，CR）後，可使用鞏固化療、自體造血幹細胞移植（Auto HSCT）和異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）。

有一部分急性髓細胞白血病患者，在經過標準方案治療2個療程後沒有緩解，或是在標準方案治療後雖然達到了完全緩解並進行了鞏固治療，但在12個月內復發（外周血再次出現白血病細胞或骨髓中原始細胞>0.050或髓外出現白血病細胞浸潤）^[2]，復發後再進行常規化療沒有緩解，這類患者預後很差，統稱為復發或難治性急性髓細胞白血病。復發或難治的主要原因是白血病細胞對化療藥物產生耐藥。

急性髓細胞白血病患者中，IDh2基因突變的發生率為6%～10%^[3]。在2009年，研究者就在急性髓細胞白血病中發現了IDH基因，並發現IDH突變會加快髓系癌細胞的生長速度，與癌症的發生相關，也可能導致預後不良。IDH基因包括IDh2、IDH2及線粒體中的NAD+輔酶基因（IDH-α、IDH-β、IDH-γ）。

2017年，enasidenib（商品名：Idhifa，由Celgene公司生產）率先獲得FDA批准，用於治療攜帶IDH2突變的復發或難治性急性髓細胞白血病，同樣，也批准了這一治療的伴隨診斷——實時IDH2檢測（由雅培公司生產）。

什麼是ivosidenib？

與傳統化療藥物通過殺傷癌細胞來發揮作用有所不同，ivosidenib是一個小分子口服靶向藥，通過阻斷由IDh2基因突變引起的癌細胞酶反應減少2-羥基戊二酸（2-HG）的異常代謝產物，從而促進癌細胞分化，發揮抗癌作用。

眾所周知，癌細胞的一大特徵就是細胞不受控制的分裂且分化度程度低。臨床發現，癌細胞的分化程度越低，癌症惡性程度越高。因此，有學者認為，如果能通過藥物加快癌細胞分化，就可能抑制癌細胞生長和繁殖，治療癌症。Ivosidenib的成功為這一理論提供了佐證。

療效證據：32.8%可達完全緩解，還能降低輸血依賴

Ivosidenib的獲批主要是基於一項單臂試驗的結果。試驗納入174例攜帶IDh2突變的復發或難治性成年急性髓細胞白血病患者（18～87歲）。中位隨訪8.3個月，32.8％（57例）患者出現完全緩解或部分血液學恢復的完全緩解率（CRh）平均持續8.2個月。完全緩解率為24.7％（43例），部分血液學恢復的完全緩解率為8％（14例）^[3]。

部分血液學恢復的完全緩解率為血細胞計數部分恢復的患者百分比，意味著這些患者已經沒有發現白血病的跡象，但仍有一些血細胞計數（或只是血小板計數）尚未恢復正常水平。

在入組試驗時需要紅細胞和（或）血小板輸血的110例患者中，37.3％（41例）在56天內不再需要輸血。入組試驗時不需要輸血的64例患者中，超過一半的患者（38例）在56天內沒有輸血。

黑框警告：警惕分化綜合徵

Ivosidenib的常見不良反應包括疲勞、白細胞增多、關節痛、腹瀉、呼吸困難、水腫、噁心、粘膜炎、心電圖QT延長、皮疹、發熱、咳嗽和便祕。

需指出的是，ivosidenib的說明書中包含一項黑框警告，提醒該藥可能引起致死性的分化綜合徵（differentiation syndrome），其症狀包括髮熱、呼吸困難、急性呼吸窘迫、肺炎、胸腔積液或心包積液、體重迅速增加、外周水腫，或肝、腎等多器官功能衰竭。

FDA要求醫生一旦發現分化綜合徵的症狀，需要立刻使用糖皮質激素治療，並密切監測患者病情至症狀消失。

其他的一些嚴重警告包括QT間期延長（一種危險的心律失常）和格林巴利綜合徵（Guillain-Barré syndrome，一種危險的神經病變）。此外，ivosidenib可能對新生兒造成傷害，採用母乳餵養的女性不能服用該藥。

如何使用ivosidenib？

根據獲批的產品說明書，ivosidenib的推薦用法及用量如下：

ivosidenib的推薦劑量為每天口服500 mg，直至出現疾病進展或不可接受的毒性。對於沒有疾病進展或不可接受的毒性的患者，需要服藥至少6個月。
在服藥期間，避免高脂飲食。
在服藥前需要檢測血常規和血生化，第1個月至少每週檢測1次，第2個月每隔1周檢測一次，治療期間每月檢測1次。
在治療的第1個月，每週監測血肌酸磷酸激酶。在治療的前3周至少每週監測1次心電圖（ECG），然後在治療期間每月至少監測1次。

目前ivosidenib尚未獲得國家食品藥品監督管理總局的批准，但納入中國患者的III期試驗(AGILE)已獲得批准，希望該藥的療效也能體現在我國患者身上。

參考文獻

Food and Drug Administration.FDA approves first targeted treatment for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia who have a certain genetic mutation[DB/OL].https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm614115.htm,2018-07-20/2018-11-21.
中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2017年版)[J].中華血液學雜誌,2017;38(3):177–82.
Courtney D,DiNardo,et al.Durable Remissions with Ivosidenib in IDh2-Mutated Relapsed or Refractory AML[J].N Engl J Med,2018;378:2386–98.