國外專家梳理：2018 晚期非小細胞肺癌全程管理路線圖

2018 年 3 月 1 日，國際權威的醫學專業期刊《JAMA Oncology》刊登了關於晚期非小細胞肺癌（NSCLC）新理念、新療法的總結，作者是耶魯癌症中心 Roy S. Herbst 教授，他還梳理出自己心中的“2018 晚期 NSCLC 管理路線圖”^[1]。

一、根據組織學型別、分子分型和免疫標誌物 PD-L1 檢測結果，合理選擇治療方法

在明確組織學分型後，

1、對非鱗 NSCLC 患者，根據驅動基因檢測結果分為兩類。

1）驅動基因陽性，選用不同靶點的 TKI（酪氨酸激酶抑制劑）治療，也就是我們常說的“靶向藥”；

2）驅動基因陰性，檢測 PD-L1 表達水平，根據不同表達水平，選擇免疫檢查點抑制劑（也就是我們常說的“免疫治療”藥物）或化療。

2、對鱗癌患者，應檢測 PD-L1 表達水平，根據不同表達水平，選擇免疫檢查點抑制劑或化療。

二、結合最新證據選用最優方案

對於驅動基因陽性的 NSCLC，奧希替尼（AZD9291）和艾樂替尼（alectinib）已躋身一線治療。

Herbst 教授提到：ALK 融合基因陽性的 NSCLC 患者，一線仍可以選用克唑替尼，但僅限於 FDA 批准艾樂替尼用於一線治療之前。憑藉 ALEX 研究中傲人的生存獲益，艾樂替尼的“一線霸主”地位看起來無可撼動^[2]。

與艾樂替尼毫無爭議的“一線霸主”地位不同，另一位“明星”奧希替尼能否擔當 EGFR 陽性 NSCLC 患者一線治療重任，卻眾說紛紜。

2018 年發表一篇文章認為，一線使用奧希替尼，能夠比一代 EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼等）延長無進展生存期（progression free survival，PFS），但因耐藥機制複雜，並且沒有足夠的總生存資料，因此，目前關於其後的二線治療方案，專業界還沒有共識。而如果一線使用一代或二代 EGFR TKI，耐藥後約有 50%~70% 的患者會出現 T790M 突變，從而順理成章地二線使用奧希替尼^[3]。而未出現 T790M 突變的部分患者，則要根據重新活檢結果來選擇相應治療。

我國香港中文大學 Tony Mok 教授曾就 EGFR-TKI 如何排兵佈陣的問題，展示過一條精彩路徑。

三、個體化和最佳支援：來自 Herbst 教授的建議

Herbst 教授的建議並非指南，但在 NSCLC 的全程管理方面，耶魯癌症中心給了我們怎樣的經驗和建議呢？

1、推薦常規檢測的基因至少包括：EGFR、ALK、ROS1、MET 和 BRAF。目前很多腫瘤中心檢測更多基因，可以發現相對罕見、但潛在可靶向的基因變異。

2、推薦所有患者基線接受 PD-L1 檢測。但對於 EGFR 突變或 ALK 重排的 NSCLC，不推薦一線接受免疫檢查點抑制劑治療，因為獲益有限。

PD-L1 表達小於 50% 的患者，一線治療應選含鉑雙藥化療。

1）對於非鱗癌，更推薦培美曲塞+鉑類方案，因為這個方案的療效與紫杉醇或吉西他濱相似，但患者耐受性更好。

2）對於鱗癌，化療通常選擇鉑類聯合紫杉醇或吉西他濱，合併神經病變者應避免選用紫衫類。化療聯合貝伐珠單抗可以為部分人群帶來總生存的改善，但對於 75 歲以上患者，我們通常不使用貝伐珠單抗，因為獲益甚微、並且毒副作用明顯。

3、目前，PD-1 抑制劑納武單抗、派姆單抗和 PD-L1 抑制劑阿替唑單抗用於鱗癌和腺癌患者二線治療，都比多西他賽顯示出生存獲益。在本中心，3種藥物均有使用，在免疫相關不良事件發生上差異不大。

4、患者從診斷為晚期 NSCLC 開始、到任何一次疾病進展，都應考慮參加臨床試驗。

5、強烈推薦患者從診斷開始，就有支援性治療團隊的參與，提供抗腫瘤之外的綜合治療和護理，提高患者的生活質量。

參考文獻

Doroshow DB, Herbst RS.Treatment of advanced non–small cell lung cancer in 2018[J].JAMA Oncology 4:569-570, 2018.
Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al.Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838.
Hirsh V.Turning mutation-positive non-small-cell lung cancer into a chronic disease: optimal sequential therapy with EGFR tyrosine kinase inhibitors[J].Ther Adv Med Oncol 10:1758834017753338, 2018.