吉妥珠單抗重新入市，可用於治療CD33陽性AML

2017年9月1日，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）重新批准了一種抗體—藥物偶聯的靶向藥——吉妥珠單抗（商品名：麥羅塔，由輝瑞公司生產）的適應證^[1]。這種藥物通過靜脈注射給藥，用於治療新診斷的CD33陽性成人急性髓細胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者，以及2歲以上的複發性難治性急性髓細胞白血病患者。

吉妥珠單抗的上市路線可謂“一波三折”，早在2000年5月，它就獲得FDA加速審批，單藥治療初始治療後復發的CD33陽性老年急性髓細胞白血病患者。然而，驗證性臨床試驗表明，尼妥珠單抗並不能改善生存，還會出現嚴重副作用，與早期死亡風險升高相關。2010年，輝瑞公司自願將該藥撤市。此次的重新獲批，也意味著吉妥珠單抗重返美國市場。

需要說明的是，此次獲批的適應證與2000年時全然不同——對於初診CD33陽性急性髓細胞白血病，此次批准的是尼妥珠單抗與誘導化療聯合治療，或有條件的單藥治療，以及低劑量治療。

什麼是CD33陽性急性髓細胞白血病？

急性髓細胞白血病是一種快速進展的癌症，在患者的血液和骨髓中會出現大量異常白細胞。急性髓細胞白血病是成人中最常見的急性白血病，約佔全部急性白血病病例的80%。目前的治療，對急性髓細胞白血病患者的生存改善極為有限，僅有25%的急性髓細胞白血病患者生存時間能超過5年^[2]。

CD33屬於免疫力球蛋白超家族成員，由364個氨基酸殘基構成。CD33髓系細胞分化抗原，在90%醫生的病人都能檢測到，更為重要的是它在造血幹細胞表面不表達，抗CD33的抗體能與CD33特異結合，從而進一步發揮生物學作用，因此CD33成為腫瘤治療的良好靶點。

什麼是尼妥珠單抗？

尼妥珠單抗是一種靶向CD33的單克隆抗體和細胞毒素卡其黴素偶聯而成的藥物。尼妥珠單抗通過靜脈注射進入人體後，會與CD33抗原相結合。之後，CD33會將尼妥珠單抗中的卡其黴素吸收入細胞中溶酶體，然後在白血病細胞內釋放卡其黴素，造成單鏈和雙鏈DNA的斷裂，阻斷癌細胞的生長並導致其死亡。

療效證據：無事件生存期延長了7.8個月

尼妥珠單抗作為誘導治療的獲批主要基於一項臨床試驗（ALFA-0701）。在試驗中，新診斷的急性髓細胞白血病患者隨機接受誘導化療方案或是尼妥珠單抗+誘導化療（柔紅黴素聯合阿糖胞苷）。結果發現，尼妥珠單抗聯合誘導化療使得患者的中位無事件生存期延長了7.8個月（17.3個月 vs 9.5個月）^[3]。無事件生存時間是指從隨機分組開始直至患者無法耐受誘導化療，或疾病復發，或死亡之間的時間。

研究還發現，在將尼妥珠單抗新增到誘導化療後，並未增加與治療相關的死亡。

此次提示獲批的另一適應證——在特定條件下，可使用尼妥珠單抗單藥治療——主要是基於兩項小型臨床試驗的結果。

在第一項試驗中，237例年齡超過75歲（61歲～75歲）、拒絕強化誘導化療的患者被隨機分配接受吉妥珠單抗或最佳支援治療（包括姑息性化療）。吉妥珠單抗治療的平均總生存時間更長（4.9個月 vs 3.6個月）^[3]。

在另一項研究中，57例首次復發的患者，先使用妥珠單抗治療，隨後用阿糖胞苷鞏固化療，26％的患者達到完全緩解，平均無復發的生存期達11.6個月。

黑框警告：需警惕嚴重且致命的肝損傷

尼妥珠單抗的常見不良反應主要包括髮燒、噁心、感染、嘔吐、出血、血小板減少、口腔潰瘍和口腔炎、便祕、皮疹、頭痛和中性粒細胞減少。

需指出的是，尼妥珠單抗的說明書中包含一項黑框警告，提醒該藥無論是單藥還是與誘導化療聯合，都可能引起致死性的肝損傷，包括嚴重或致命的肝靜脈閉塞性疾病（veno-occlusive disease，VOD），也稱為竇狀阻塞綜合徵（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）。VOD或SOS指的是小的肝靜脈由於血管內膜炎和纖維化引起的閉塞。主要表現為肝血竇擴張、肝脾大、腹水及門靜脈高壓。

除了肝損傷，吉妥珠單抗的其它罕見但嚴重的副作用還包括輸液過敏反應、出血及胎兒毒性。

如何使用尼妥珠單抗？

根據獲批的產品說明書，尼妥珠單抗的推薦用法及用量如下：

在輸注尼妥珠單抗前半小時，需要先口服650 mg對乙醯氨基酚以及50 mg苯海拉明，以及1 mg/kg的強的鬆或等效的糖皮質激素替代物。
針對新適應證，尼妥珠單抗的推薦用法為1個誘導週期和2個鞏固週期。在誘導週期中，推薦劑量為3 mg/m²（最多用到一瓶4.5 mg），對於需要第2次誘導的患者，不可以在第二次誘導週期中再使用尼妥珠單抗。在鞏固週期中，只推薦第一天使用，推薦劑量為3 mg/m²（最多用到一瓶4.5 mg）。
懷孕或哺乳的女性不應服用尼妥珠單抗，因為它可能對正在發育的胎兒或新生兒造成傷害。
治療期間應該經常監測肝功能。

尼妥珠單抗波折的上市路線提示，並非所有人都能從這個藥物的治療中獲益。目前的證據提示，復發風險低的急性髓細胞白血病患者從尼妥珠單抗的治療中獲益最多，而復發風險高的患者獲益極為有限。這可能由於尼妥珠單抗本身具有一定的毒性，需要時間對藥物發生反應後才能起效，復發風險高的患者對藥物發生反應的時間有限，所以療效不佳。但目前尚未完全明確哪些患者最可能從尼妥珠單抗中獲益。

此外，重新獲批也得益於更低的用藥劑量，但尼妥珠單抗仍存在比較嚴重的副作用。因此，對於最容易發生副作用的患者，需要更加註意調整治療劑量、合理規劃治療，避免治療的毒性。

尼妥珠單抗（麥羅塔）尚未在我國獲批，已獲批的尼妥珠單抗是由百泰生物生產的泰欣生，主要用於鼻咽癌的治療。

參考文獻

Food and Drug Administration.FDA approves Mylotarg for treatment of acute myeloid leukemia[DB/OL].https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm574507.htm,2018-03-26/2018-11-20.
www.pfizer.com.FDA Advisory Committee Votes in Favor of Pfizer’s MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicin) for Acute Myeloid Leukemia[DB/OL].https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/fda_advisory_committee_votes_in_favor_of_pfizer_s_mylotarg_gemtuzumab_ozogamicin_for_acute_myeloid_leukemia,2017-07-11/2018-11-20.
National Cancer Institute（NCI）.Gemtuzumab Receives New FDA Approval for Acute Myeloid Leukemia[DB/OL].https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/gemtuzumab-fda-leukemia,2017-09-28/2018-11-20.