利妥昔單抗聯合透明質酸酶可用於治療多種淋巴瘤

2017年6月22日，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一種治療濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）的新藥——利妥昔單抗聯合透明質酸酶的組合治療（商品名Rituxan Hycela，由新基公司生產）^[1]。

這種藥物通過皮下注射給藥，用於治療下列患者：

單藥治療復發或難治濾泡性淋巴瘤；
對於初治濾泡性淋巴瘤，與一線化療聯合使用，應用利妥昔單抗聯合化療獲得完全或部分緩解患者中，作為單藥維持治療；
對於疾病未進展（疾病穩定）的濾泡性淋巴瘤，在標準治療CVP方案（環磷醯胺、長春新鹼和潑尼鬆）後單藥治療；
對於初治瀰漫性大B細胞淋巴瘤，與CHOP方案（環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、潑尼鬆）或其他蒽環類為基礎的藥物聯合治療；
對於初治或經治的慢性淋巴細胞白血病，與FC方案（氟達拉濱、環磷醯胺）聯合治療。

這些適應證與之前RITUXAN已獲批的適應證類似。

什麼是Rituxan Hycela？

Rituxan Hycela是利妥昔單抗與透明質酸酶的組合治療。其中的利妥昔單抗是一個單克隆抗體，這類藥能夠與B細胞上的CD20抗原相結合，引發人體針對B細胞的免疫應答，以此殺滅癌細胞。而另一種成分透明質酸酶，通過透明質酸的暫時解聚來增加皮下組織的滲透性，促進藥物的吸收。

利妥昔單抗如何起效

Rituxan Hycela是皮下注射藥物，與傳統的靜脈注射（90分鐘）相比，給藥時間縮短到了5～7分鐘，固定劑量給藥，與患者體表面積無關。

為什麼Rituxan Hycela對濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病均有效？

濾泡性淋巴瘤：起源於生髮中心B細胞，多形成濾泡樣結構，是一種B細胞淋巴瘤。早期濾泡性淋巴瘤可通過累及野放療（IF-RT）治癒，但部分患者會在放療區域外出現復發。中晚期濾泡性淋巴瘤主要通過利妥昔單抗聯合化療治療。
瀰漫性大B細胞淋巴瘤：是非霍奇金淋巴瘤種最常見的型別，主要分為包含三種不同的分子亞型，包括生髮中心B細胞型、活化B細胞樣型和沒有明確特點的異源性。目前瀰漫性大B細胞淋巴瘤的標準治療是RCHOP方案（利妥昔單抗、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、潑尼鬆）。
慢性淋巴細胞白血病：一種具有特定免疫表型特徵的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特徵，主要發生在中老年人中。

無論是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤，還是慢性淋巴細胞白血病，都是發生於B細胞的惡性病變，而在所有B細胞表面，從前B細胞至成熟B細胞，都表達有CD20抗原。但在其他正常細胞表面，沒有CD20表達。Rituxan Hycela中的利妥昔單抗，能特異性地結合CD20抗原，並在結合後，啟用補體依賴性B細胞的細胞毒性；對人Fc受體，通過抗體依賴性細胞毒性介導細胞殺傷。

療效證據：療效與安全性與利妥昔單抗類似

Rituxan Hycela的獲批基於數項隨機臨床試驗的結果，在一期III期試驗中，410例先前未經治療的CD20陽性濾泡性淋巴瘤患者接受了Rituxan Hycela或利妥昔單抗。治療結束時，兩種藥物的整體緩解率分別為84.4％和84.9％，嚴重不良反應發生率分別為37％和34％。針對瀰漫性大B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病患者的III期臨床試驗也顯示，Rituxan Hycela與利妥昔單抗的療效和副作用類似^[2]。

這些研究證明了：

利妥昔單抗谷濃度（Ctrough）為1400 mg/23400單位的Rituxan Hycela療效並不劣於375 mg/m²的靜脈注射的利妥昔單抗；
利妥昔單抗（Ctrough）為1600 mg/26800單位的Rituxan Hycela療效並不劣於500 mg/m²的靜脈注射的利妥昔單抗；
在多項試驗比較中，Rituxan Hycela與靜脈注射的利妥昔單抗療效與安全性相當。

黑框警告：需警惕面板反應、乙型肝炎病毒再啟用和漸進性多發性腦白質病

Rituxan Hycela的最常見不良反應主要包括感染、中性粒細胞減少、噁心、便祕、咳嗽和疲勞。在瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者中，觀察到最常見的不良事件包括感染、中性粒細胞減少、脫髮、噁心和貧血。在慢性淋巴細胞白血病患者中，觀察到最常見的不良事件是感染、中性粒細胞減少、噁心、血小板減少、發熱、嘔吐和注射部位紅斑。

需指出的是，Rituxan Hycela的說明書中包含一項黑框警告，提醒該藥可能引起嚴重且致命的面板粘膜反應、乙型肝炎病毒再啟用和進行性多灶性白質腦病。

除此之外，Rituxan Hycela還可能引起的嚴重不良反應包括超敏反應、腫瘤溶解綜合徵、感染、心律失常、腎毒性和腸梗阻和穿孔。

如何使用Rituxan Hycela？

根據獲批的產品說明書，Rituxan Hycela的推薦用法及用量如下：

Rituxan Hycela初始治療前，需要至少靜脈注射過1劑全劑量利妥昔單抗。

對於慢性淋巴細胞白血病患者，推薦劑量為1600 mg利妥昔單抗和26800單位透明質酸酶，28天為1個週期，用藥5個週期。
對於瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者，推薦劑量為1400 mg利妥昔單抗和23400單位透明質酸酶，28天為1個週期，最多可用到7個週期。
對於濾泡性淋巴瘤患者，推薦劑量為1400 mg利妥昔單抗和23400單位透明質酸酶。其中，復發或難治性濾泡性淋巴瘤，每週1次，可用藥3～7周；再復發或難治性濾泡性淋巴瘤，每週1次，用藥3周；初治濾泡性淋巴瘤，21天為1個週期，可用7個週期；一線治療後無進展的濾泡性淋巴瘤，每週1次，用藥3周，間隔個月後，可再次給藥，最高劑量不得超過16劑。

目前Rituxan Hycela尚未在我國上市，但該藥皮下給藥的方式使得用藥時間顯著縮短，患者接受治療更加方便。

參考文獻

Food and Drug Administration.FDA approves rituximab plus hyaluronidase combination for Treatment of FL, DLBCL and CLL[DB/OL].https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm564235.htm,2017-06-22/2018-11-20.
National Cancer Institute（NCI）.RITUXAN HYCELA- rituximab and hyaluronidase injection, solution[DB/OL].https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3e5b7e82-f018-4eaf-ae78-d6145a906b20&audience=consumer,2018-04-30/2018-11-20.