卵巢癌患者免疫治療新進展

卵巢癌是一種惡性程度最高的婦科惡性腫瘤，臨床症狀出現晚、轉移性腫瘤負擔大、頻繁複發，並最後發展為化療耐藥性疾病。

目前，晚期卵巢癌的治療方法主要為腫瘤細胞減滅術，以及術後以鉑類藥物為主的輔助化療。雖然總體化療有效率能達 60％～80％，但並不足以完全消滅腫瘤細胞。仍有約 55%～75% 患者在治療後的 3 年內復發，5 年生存率只有 30%~40％ 左右。

卵巢癌細胞具有典型的免疫抑制性。卵巢癌細胞表達癌症特異性抗原，在免疫治療後可以引起自發性抗腫瘤免疫反應，也與各種各樣的腫瘤浸潤性淋巴細胞相關。以上種種理由讓科學家相信，免疫治療可以為卵巢癌患者帶來曙光。

癌症的免疫生成可被看做一個迴圈過程^[1]。這個迴圈可以分為 7 個主要步驟（下圖），從癌細胞死亡釋放抗原開始，到啟用自身的免疫系統，並以殺死癌細胞結束。但癌症免疫迴圈的每一步都需要許多因素參與協調，包括促進因素和抑制因素。下圖中綠色所示促進免疫的部分靶點，而紅色則顯示有助於抑制免疫過程的相關靶點。

調節性 T 細胞、巨噬細胞和 MDSC（Myeloid-derived suppressor cells，骨髓來源的抑制性細胞）等是這些抑制因子的主要來源。

近年來免疫檢查點的發現引發了免疫腫瘤學的新紀元，如 CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，白細胞分化抗原）、PD-1（programmed cell death protein 1，程式性死亡蛋白-1）、PD-L1（programmed cell death-Ligand 1，程式性死亡蛋白配體-1） 等，它們可以通過抑制 T 細胞的活性來抑制免疫反應的發展（圖中第 3 步）。

而針對以上靶點的免疫檢查點抑制劑則在理論上可以調節腫瘤免疫迴圈的活性。臨床上 PD-1 抑制劑最早試用於晚期惡性黑色素瘤的患者，並極大地提升了他們的生存時間。

國外已成熟的免疫檢查點抑制劑有針對 CTLA-4 靶點的 Ipilimumab 和 Tremelimumab，針對 PD-1 靶點的 Pembrolizumab 和 Nivolumab，針對 PD-L1 靶點的 Avelumab、Durvalumab 和 Atezolizumab。以上靶向藥均價格不菲，每月的費用上萬元。國內藥廠也有研發類似藥物，預期 1 年內會在國內上市。

既往卵巢癌免疫治療相關的臨床試驗大多集中於 I 期和 II 期，即初步瞭解此類藥物的有效性和安全性。2015 年發表的一項 II 期試驗中，Hamanishi 等在 20 例復發的鉑類耐藥的卵巢癌患者中評估運用抗 PD-1 抗體 Nivolumab，結果顯示治療反應率為 15%，而疾病控制率為 45%^[2]。

而根據目前已報道的其它臨床試驗結果，卵巢癌患者對於免疫治療單藥的反應率只有 10%~15%。有可能存在只有符合特定靶點的病人使用免疫治療才能獲益的情況。例如，美國 FDA 批准的 PD-1 抗體 Pembrolizumab 僅用於確定有高度微衛星不穩定性 (MSI-H) 或錯配修復基因缺陷 (dMMR) 的成人和兒童晚期或轉移性實體腫瘤患者。這一藥物也被 NCCN（The National Comprehensive Cancer Network，美國國立綜合癌症網路）指南採納作為卵巢癌患者復發情況下可考慮的治療方案。

需要注意的是，我們對於免疫治療的運用仍處於起步階段，對其副反應需保持警惕。免疫檢查點阻斷導致的炎症副作用稱為免疫相關性不良反應 (immune-related adverse events，irAEs)。irAEs 可能會影響任何器官系統，CTLA-4 抑制劑的不良反應相對較嚴重，而 PD-L1 抑制劑相對較輕，最易受累的為面板、胃腸道、肝臟和內分泌系統。

較常見的面板表現為搔癢、紅斑、斑疹、色素異常；胃腸道表現為腹瀉、結腸炎、腹痛；內分泌表現為甲狀腺、垂體及腎上腺功能的異常；肝臟可有轉氨酶升高和肝炎^[3]。免疫檢查點抑制劑可導致嚴重的免疫性心肌炎，儘管發生率只有萬分之六左右，但卻有高達 46% 的死亡率^[4]。

總體而言，免疫治療可能為卵巢癌的治療帶來曙光。後續的研究方向：一是進一步明確免疫檢查點抑制劑是否有明確靶點，篩選出適合的患者；二是將免疫治療聯合抗血管或者 PARP（poly ADP-ribose polymerase，多聚ADP-核糖聚合酶） 抑制劑。

肺癌中一項 III 期臨床研究 (IMpower150) 中期資料顯示，PD-L1 抑制劑聯合貝伐珠單抗能降低患者疾病惡化和死亡的風險，而類似治療方案的臨床試驗 IMagyn050 也正在復旦大學附屬腫瘤醫院招募卵巢癌患者。我們期待能有更多的患者從免疫治療中獲益。

參考文獻

1. Daniel SC, Ira M.Oncology meets immunology: The cancer immunity cycle[J].Immunity, 2013, 39(1): 1-10.
2. Hamanishi J, et al.Safety and antitumor activity of anti-PD-1 antibody, nivolumab, in patients with platinum-resistant ovarian cancer[J].J Clin Oncol. 2015;33(34):4015–22.
3. Postow MA.Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015: 76-83.
4. Moslehi JJ, Salem JE, Sosman JA, et al.Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis[J].Lancet. 2018 Mar 10;391(10124):933.