Ph+慢性粒細胞白血病，有了新的靶向藥bosutinib

2017年12月19日，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）擴充套件了靶向藥博舒替尼（Bosutinib，商品名Bosulif，由輝瑞公司生產）的適應證。這是一個口服藥，此次被批准用於治療那些新診斷的慢性期（CP）費城染色體陽性（Ph+）的慢性粒細胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）^[1]。

博舒替尼為二代TKI藥物，於2012年首次批准用於既往TKI耐藥後的慢性粒細胞白血病患者的治療。獲准用於治療對先前治療藥物耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期的費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病人患者。同時用於治療初診的費城染色體陽性（Ph+）慢性粒細胞白血病處於慢性期患者。相較於傳統伊馬替尼來說，博舒替尼有更高的緩解率，目前已成為Ph染色體陽性的慢性髓系白血病患者一線藥物。

什麼是Ph⁺的慢性粒細胞白血病？

慢性粒細胞白血病是指在外周血和骨髓中，造血細胞出現了異常，不受控制地生產出了大量的粒細胞。慢性髓系白血病可分為慢性期、加速期和急變期。慢性期慢性粒細胞白血病的特徵為外周血或骨髓中原始細胞<10%。慢性期慢性粒細胞白血病經3～5年，甚至小於1年會發展成為加速期慢性粒細胞白血病。加速期慢性粒細胞白血病經半年～1年會轉入急變期慢性粒細胞白血病。也有約1/4的患者可由慢性期直接進展至急變期而無加速期。

在慢性粒細胞白血病患者中，超過90%存在Ph染色體突變。這是由於9號染色體上的ABL酪氨酸激酶基因與位於22號染色體上的BCR基因融合，產生的一種異常染色體——原癌基因BCR ABL嵌合。這個基因與慢性粒細胞白血病的發病直接相關。

什麼是博舒替尼？

博舒替尼是一種強效的蛋白激酶Src(sarcoma)和BCR ABL雙重抑制劑。Src會造成腫瘤周圍組織的磷酸化，促進腫瘤的生長和轉移。而BCR ABL融合基因能夠啟用酪氨酸激酶，移植癌細胞死亡。博舒替尼既能抑制多種人腫瘤細胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和BCR ABL底物的磷酸化過程，以此發揮抗腫瘤作用。

療效證據：47.2%的患者獲得主要分子生物學緩解

博舒替尼的獲批主要基於一項多中心隨機對照臨床試驗（BFORE研究），研究納入487例新診斷的慢性期Ph+ 慢性粒細胞白血病患者，隨機接受400 mg的博舒替尼或400 mg的伊馬替尼，均為每天1次。研究結果顯示，與伊馬替尼相比，12個月時博舒替尼治療的完全遺傳學緩解（Complete cytogenic response，CCyR）和主要分子生物學緩解（major molecular response ，MMR）均顯著更優（CCyR：77.2% vs 66.4%，MMR：47.2％ vs 36.9％）^[1]。

慢性粒細胞白血病治療後獲得完全遺傳學緩解（指的是無法再檢測到Ph+）的比例很高，但完全遺傳學緩解並不能反映出體內低水平殘留病灶的情況。因此，在評估伊馬替尼等靶向藥療效時，通常使用，主要分子生物學緩解作為臨床終點。主要分子生物學緩解的定義為≤國際標準0.1% BCR ABL（相當於較基線下降≥3 log），是一個評估分子緩解的指標。主要分子生物學緩解通常通過實時PCR（RQ-PCR）等檢測，其能反映出BCR-ABL轉錄水平。BCR-ABL轉錄水平低，患者的復發風險小，無病生存（DFS）的時間更長。

不良反應：與之前治療中的不良反應類似

博舒替尼的常見不良反應主要包括腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐、血小板減少症、皮疹、貧血、發熱、疲勞。

在治療新診斷的慢性期Ph+ 慢性粒細胞白血病時，博舒替尼的毒性與其他治療中過類似，主要表現為胃腸道毒性、骨髓移植、水腫、腎毒性。

此外，妊娠期及正在哺乳的女性不能使用該藥。

如何使用博舒替尼？

根據獲批的產品說明書，博舒替尼的推薦用法及用量如下：

• 對於新診斷的慢性期Ph+ 慢性粒細胞白血病，推薦給藥劑量為每日口服400 mg。
• 對於未達到血液學、細胞遺傳學或分子緩解，也沒有超過3級不良反應的患者，可以每天增加100 mg，直至每天最高劑量達600 mg。

目前博舒替尼尚未在我國上市，但納入我國患者的III期臨床試驗（CTR20132967）已完成，相信很快就能獲批上市，為Ph+ 慢性粒細胞白血病患者，提供伊馬替尼之外的其他治療選擇。

參考文獻

1. Food and Drug Administration.FDA grants accelerated approval to bosutinib for treatment of newly-diagnosed PH+ CML[DB/OL].https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm589856.htm,2017-12-19/2018-11-20.