什麼是腫瘤血管生成抑制劑？

什麼是血管生成？

血管生成即形成新的血管。這個過程包括內皮細胞的遷移、生長和分化，內皮細胞位於血管內壁。

血管生成的過程受體內的化學訊號控制。有些訊號，例如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），與正常血管內皮細胞表面的受體結合。當VEGF和其他內皮生長因子與內皮細胞上的受體相結合，就會啟用訊號傳導並促使新的血管生成。而有些化學訊號會干擾血管生成，被稱為血管生成抑制劑（angiogenesis inhibitors）。

通常情況下，血管生成的刺激和抑制效應處於平衡狀態，只在必要的時間和部位才會生成血管，例如機體生長或傷口癒合時。但有時訊號平衡會被打破，從而導致血管生成增多，引發疾病，具體原因並不完全清楚。例如，年齡相關性溼性黃斑變性，就與異常的血管生成有關。

為什麼血管生成對癌症很重要？

血管生成在癌症的生長和轉移過程中發揮關鍵作用。血液供應是腫瘤生長的必需條件。腫瘤可以通過釋放刺激血管生成的化學訊號來增加血液供應。腫瘤也可以刺激附近的正常細胞產生血管生成訊號分子。產生的新生血管為腫瘤提供氧氣和營養，使得腫瘤細胞可以侵襲附近的組織，在體內擴散，形成新的癌細胞克隆，這個過程被稱為轉移（metastases）。

由於腫瘤無法在缺乏血液供應的情況下增長超過特定大小或發生擴散，所以科學家正在嘗試發現抑制血管生成的方法。他們正在研究自然和人工合成的血管生成抑制劑，也被稱為抗血管生成物質，希望這些分子能夠預防或延緩癌症生長。

血管生成抑制劑的作用機制

血管生成抑制劑是一種獨特的抗癌藥物，能夠阻止腫瘤血管的生長，切斷腫瘤的營養供應，而不是通過阻斷腫瘤細胞本身的生長來發揮作用。

血管生成抑制劑會干擾血管生成過程中的多個環節。

• 有些單克隆抗體，例如貝伐珠單抗（bevacizumab），能夠識別並與VEGF相結合，當VEGF與這些藥物結合後，就不能再與VEGF受體結合。
• 而其他一些血管生成抑制劑也能與VEGF和（或）其受體、內皮細胞表面的其他受體或下游訊號通路的蛋白相結合，從而阻斷血管生成。
• 有些血管生成抑制劑屬於免疫調節劑，能夠刺激或抑制免疫系統，但也具有抗血管生成的作用。

有些癌症，血管生成抑制劑與其他療法聯用似乎更為有效。由於血管生成抑制劑只能延緩或阻止腫瘤生長，但並不能直接殺死腫瘤細胞，所以往往要給藥較長時間才見效。

目前有哪些血管生成抑制劑用於癌症治療？

貝伐珠單抗是首個被證明可以減慢腫瘤生長的血管生成抑制劑，更重要的是，它可以延長一些癌症患者的生命。

目前，美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已經批准多個血管生成抑制劑類藥物治療癌症。大多數藥物都是靶向VEGF、VEGF受體或其他與血管生成有關的特殊分子。這些獲批的藥物包括：

• 阿西替尼，Axitinib (Inlyta®)
• 貝伐珠單抗，Bevacizumab (Avastin®)
• 卡博替尼，Cabozantinib (Cometriq®)
• 依維莫司，Everolimus (Afinitor®)
• 來那度胺，Lenalidomide (Revlimid®)
• 甲磺酸樂伐替尼，Lenvatinib mesylate (Lenvima®)
• 帕唑帕尼，Pazopanib (Votrient®)
• 雷莫蘆單抗，Ramucirumab (Cyramza®)
• 瑞格非尼，Regorafenib (Stivarga®)
• 索拉菲尼，Sorafenib (Nexavar®)
• 舒尼替尼，Sunitinib (Sutent®)
• 沙利度胺，Thalidomide (Synovir, Thalomid®)
• 凡德他尼，Vandetanib (Caprelsa®)
• 阿柏西普，Ziv-aflibercept (Zaltrap®)

血管生成抑制劑有哪些副作用？

靶向VEGF的血管生成抑制劑的副作用包括出血、血栓（導致卒中或心臟病發作）、高血壓、傷口癒合障礙、可逆性後部白質腦病綜合徵（一種腦病）及蛋白尿。胃腸穿孔和瘻管也是一些血管生成抑制劑的罕見副作用。

靶向VEGF受體的血管生成抑制劑還具有一些額外的副作用，例如乏力、腹瀉、甲狀腺機能減退、手足綜合徵、心衰和毛髮改變。