晚期非小細胞肺癌不能用靶向藥，還有哪些選擇？

有大概40%的晚期非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者，可以檢測到目前有藥的“靶點”，從而接受療效更好、副作用更小的靶向治療，但如果沒有“靶點”，怎麼辦呢？

此時，新興的免疫治療帶來一線曙光，傳統的化療也仍是可靠的選擇，各種新藥臨床試驗也能給晚期患者帶來福音。

這裡主要講述靶向治療之外的治療方法。

免疫治療（PD-1/PD-L1抑制劑）

PD-1 和 PD-L1 分子都屬於“免疫檢查點”（checkpoint）。PD-1 分佈在T淋巴免疫細胞表面，它被啟用後，會抑制免疫功能，使淋巴細胞失去“戰鬥力”，無法有效清除腫瘤。而能啟用它的 PD-L1 就分佈在癌細胞表面。能抑制 PD-1 或 PD-L1 的藥物（免疫檢查點抑制劑），是目前在肺癌應用最廣的免疫治療方法。

不適合靶向治療的患者，腫瘤細胞表面 PD-L1 的表達情況，也能幫助醫生預測療效。

PD-L1 表達≥1%：帕博利珠單抗（商品名：可瑞達，俗稱“K 藥”）

只要檢測發現 腫瘤細胞 PD-L1 表達≥1%，一線治療可以選 PD-1 抑制劑——帕博利珠單抗^[1]。

研究證實，PD-L1 表達≥50%的患者，帕博利珠單抗單藥的緩解率可達45%（化療緩解率為28%），中位無進展時間可超過10個月，顯著優於化療（4個月），且不良反應也更輕^[2]。

進一步研究證實，PD-L1 表達≥1%的患者，帕博利珠單抗單藥治療的療效均優於化療^[3]。這也就是說，只要通過病理活檢查出腫瘤組織 PD-L1 表達≥1%的無驅動基因患者，都可以使用帕博利珠單抗治療。

PD-L1 表達<1%： Atezolizumab，或帕博利珠單抗+化療

PD-L1 表達<1%，意味著是對免疫治療“反應冷淡”的“冷腫瘤”，單用帕博利珠單抗很難取得理想的結果。但若聯合化療，就可以把腫瘤轉化為對免疫治療敏感的“熱腫瘤”。

肺癌型別不同，藥物選擇也不一樣：

• 肺鱗癌：帕博利珠單抗+化療（卡鉑+紫杉醇）

帕博利珠單抗聯合化療（卡鉑+紫杉醇）作為一線治療，半數患者總生存時間超過15.9個月，比化療多4.6個月，死亡風險下降36%，且聯合用藥也沒有明顯增加不良反應 ^[4]。

截至2019年資料來看，其他免疫藥物如納武利尤單抗（商品名：歐狄沃）^[5]、Atezolizumab（商品名：Tecentriq）^[6]聯合化療的方案，也能獲得比化療好的的療效，但是不如帕博利珠單抗。

• 非鱗癌：Atezolizumab+化療（鉑類+培美曲塞）

Atezolizumab 聯合化療，半數患者的總生存時間超過19個月，無進展生存時間超過12.6個月，比化療幾乎延長了一倍^[8]。帕博利珠單抗^[7]或納武利尤單抗^[5]聯合化療的療效也比單用化療好。

高腫瘤突變負荷：聯合免疫治療

有些患者屬於“高腫瘤突變負荷”。“腫瘤突變負荷”可以理解為腫瘤細胞的 DNA 上承載的體細胞基因突變數目，它越高，意味著可能被免疫系統識別的抗原越多，免疫反應就越強。

對於“高腫瘤突變負荷”的患者，一線治療可以單用納武利尤單抗^[9]，如果聯合 Ipilimumab（另一類免疫檢查點抑制劑）則療效更優，但不良反應也會增加^[5]。

“迴歸經典”——化療

在免疫治療問世之前，對於不能用靶向藥的晚期肺癌患者，醫生的“經典”方案是化療。化療方案很多，如何選擇主要與肺癌的型別和患者的體能狀態有關。體能狀態用 PS 評分來評價，評分越高，體能越差，化療方案需要越“溫和”。具體方案如下：

參考文獻

1. NCCN.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 3.2019）[J/OL].https://www.nccn.org/.
2. Reck M, et al.Pembrolizumab versus chemotherapy for PD L1 positive non small cell lung cancer[J].N Engl J Med 2016;375:1823-1833.
3. Tony Mok, et al.Phase 3 KEYNOTE-042 trial of pembrolizumab (MK-3475) versus platinum doublet chemotherapy in treatment-naive patients (pts) with PD-L1–positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J].Journal of Clinical Oncology 33, no. 15_suppl.
4. Paz-Ares L, et al.Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051..
5. NIH.An Investigational Immuno-therapy Trial of Nivolumab, or Nivolumab Plus Ipilimumab, or Nivolumab Plus Platinum-doublet Chemotherapy, Compared to Platinum Doublet Chemotherapy in Patients With Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) (CheckMate 227)[J/OL].https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02477826.
6. NIH.A Study of Atezolizumab in Combination With Carboplatin + Paclitaxel or Carboplatin + Nab-Paclitaxel Compared With Carboplatin + Nab-Paclitaxel in Participants With Stage IV Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) [IMpower131][J/OL].https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02367794.
7. Leena Gandhi, et al.Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med 2018; 378:2078-2092.
8. Mark A. Socinski, et al.Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC[J].N Engl J Med 2018; 378:2288-2301.
9. David P. Carbone,et al.First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med 2017; 376:2415-2426.