研究進展 | 維莫非尼可用於轉移性結腸癌的三線治療

精華要點：

• 維莫非尼是一種口服靶向藥，對惡性程度較高的 BRAF V600E 突變型腫瘤具有抑制作用。
• NCCN 指南推薦，BRAFV 600E 突變型的轉移性結腸癌患者可選擇伊立替康＋（西妥昔單抗或帕尼單抗）＋維莫非尼作為三線治療方案。但它用於結直腸癌的適應症尚未獲批。
• 但要注意，維莫非尼對 BRAF 野生型（無任何突變）或者其他突變型的腫瘤反而有促進作用，甚至會導致正常的細胞惡變。

維莫非尼 (vemurafenib) 是一種口服的選擇性 BRAF V600E 激酶抑制劑，最初被批准用於治療 BRAF 基因 V600E 突變型黑色素瘤，並取得了較好的臨床療效^[1]。

2018 年 3 月最新版的 NCCN（美國綜合國立癌症網路）指南，推薦 BRAF V600E 突變型的轉移性結腸癌患者，可採取伊立替康＋（西妥昔單抗或帕尼單抗）＋維莫非尼作為三線治療方案。

維莫非尼被推薦治療 BRAF V600E 突變型結腸癌

在結直腸癌患者中，有 5%-8% 的患者存在 BRAF V600E 突變^[2]。與無突變的結直腸癌相比，BRAF 突變型結直腸癌患者惡性程度更高，淋巴結轉移率和區域性晚期發生率更高，更容易較早出現腹膜和遠處淋巴結轉移。

也就是說，BRAF V600E 突變型的結直腸癌意味著不良的預後。

基礎研究提示^[3]，維莫非尼可以通過抑制 MAPK 訊號通路，從而遏制 BRAFV600E 型結直腸癌細胞系的增殖。

2015年，一項 II 期臨床試驗報道了維莫非尼單藥治療 BRAF V600E 型結直腸癌的結果^[2]。令人遺憾的是，入組的 21 例患者中僅有一例達到部分緩解，總緩解率只有 5%，中位無進展生存為 2.1 個月，中位總生存為 7.7 個月。結果提示，單藥維莫非尼對 BRAF V600E 型結直腸癌患者並沒有明顯療效。

《自然》雜誌的一篇文章分析，結腸癌對 BRAF 抑制劑產生抗藥性的可能原因是：當結腸癌中的 BRAF 被抑制後，會反饋性提高 EGFR（表皮生長因子受體，epidermal growth factor receptor）通路的活性，它可以繞過 MAPK 通路，同樣達到促進腫瘤細胞增殖的目的^[3]。

因此，EGFR 抑制劑和 BRAF 抑制劑的聯合方案，成為了探索維莫非尼治療結腸癌的新方向^[4]。

2017 年 1 月，國際權威的《臨床腫瘤學》雜誌公佈了維莫非尼聯合西妥昔單抗治療 BRAF V600E 型轉移性結直腸癌的結果 (代號 SWOG 1406) ^[5]。

入組的 106 例患者被隨機分配到伊立替康＋西妥昔單抗＋維莫非尼組（三藥方案）或伊立替康＋西妥昔單抗組（雙藥方案）。

結果發現，增加維莫非尼顯著改善了轉移性結腸癌患者的近期生存狀況，中位無疾病生存時間延長了 2.4 個月。

正是基於這項試驗的結果，2018 年最新版 NCCN 結腸癌指南推薦，BRAFV 600E 突變型的轉移性結腸癌患者可採取伊立替康＋（西妥昔單抗或帕尼單抗）＋維莫非尼作為三線治療方案。

儘管目前轉移性結腸癌的標準化療方案仍是氟尿嘧啶＋奧沙利鉑＋伊立替康（加或不加貝伐珠單抗），但是該方案的毒性限制了臨床應用，因此 SWOG1406 試驗為 BRAFV600E 轉移性結腸癌群體提供了有效的治療模式，這在精準醫療的程序中具有里程碑式的意義。

維莫非尼的不良反應

最常見的不良反應（總髮生率超過 30%）是關節痛、皮疹、脫髮、疲乏、光敏反應（使用藥物後，暴露於紫外線所產生的不良反應）、噁心、瘙癢和面板乳頭狀瘤。

較少見的不良事件包括面板鱗狀細胞癌、嚴重超敏反應、嚴重面板反應、心電圖 QT 延長、肝功能異常、嚴重眼科反應（包括葡萄膜炎，虹膜炎和視網膜靜脈阻塞）。維莫非尼還可能對胎兒有危害。

特別要注意的是，維莫非尼對 BRAFV600E 型腫瘤有抑制作用，對 BRAF 野生型（無任何突變）或者其他突變型別的腫瘤有促進作用，甚至會導致正常的細胞惡變。

對於 BRAFV600E 轉移性結腸癌患者來說，由於該型別結直腸癌的難治性，維莫非尼的問世無疑是一個好訊息。

2017年，我國已批准維莫非尼用於 BRAF 突變的晚期惡性黑色素瘤患者。我們也期待，這個藥能夠早日獲批用於轉移性結直腸癌患者。

參考文獻

1. D. M. Hyman, I. Puzanov, V. Subbiah, J. E. Faris, I. Chau, J. Y. Blay, et al.Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations[J].N Engl J Med, vol. 373, pp. 726-36, Aug 20 2015.
2. S. Kopetz, J. Desai, E. Chan, J. R. Hecht, P. J. O'Dwyer, D. Maru, et al.Phase II Pilot Study Of Vemurafenib In Patients With Metastatic BRAF-Mutated Colorectal Cancer[J].J Clin Oncol, vol. 33, pp. 4032-8, Dec 1 2015.
3. H. Yang, B. Higgins, K. Kolinsky, K. Packman, W. D. Bradley, R. J. Lee, et al.Antitumor activity of BRAF inhibitor vemurafenib in preclinical models of BRAF-mutant colorectal cancer[J].Cancer Res, vol. 72, pp. 779-89, Feb 1 2012.
4. A. Prahallad, C. Sun, S. Huang, F. Di Nicolantonio, R. Salazar, D. Zecchin, et al.Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR[J].Nature, vol. 483, pp. 100-3, Jan 26 2012.
5. Kopetz S, Mcdonough S L, Morris V K, et al.Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF -mutant metastatic colorectal cancer (SWOG 1406)[J].Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(4_suppl):520-520.