21-羥化酶缺乏症：症狀、病因及如何治療

21-羥化酶缺乏症（21-hydroxyulase Deficiency）是由於編碼21-羥化酶的CYP21A2 基因缺陷導致的最常見的先天性腎上腺增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）。經典型患者可發生腎上腺危象，雄激素過量分泌，出現男性化和失鹽症狀，嚴重時會導致生命危險。高雄激素血癥使女性男性化，導致骨齡加速進展、矮身材以及青春發育異常，並影響生育能力。^[1]

21-羥化酶缺乏按照病情嚴重程度依次可分為三種類型：失鹽型、單純男性化型和非經典型。
無論是否為典型21-羥化酶缺乏症，男女患者都會出現早期生長突增的傾向，但成年身高往往比家人矮。患者生育能力可能會因此降低。
女性患者可能出現體毛過度生長（多毛症），男性模式禿頂以及月經不規則。
新生兒經典型21-羥化酶缺乏症發病率為1-10/15000，而非經典型21-羥化酶缺乏症的發病率為1/1000。^[2]

發現孩子出現21-羥化酶缺乏症的臨床表現，應及時去醫院做相關檢查，確定17-OHP 等相關激素濃度，必要時還需基因檢測進一步明確診斷。目前國內較多地區已經在新生兒中開展21-羥化酶缺乏症篩查。

哪些情況需要及時就醫？

失鹽型21-羥化酶缺乏症病情最為嚴重，就醫不及時甚至會有生命危險。因此，一旦發現症狀，必須及早就醫。

就診科室

兒科

醫生如何診斷21-羥化酶缺乏症？

除了明顯可見症狀之外，醫生還需參考多項檢查結果，科學確診21-羥化酶缺乏症。主要檢查專案包括：

普通生化檢查。 失鹽型患兒多於新生兒早期出現明顯的高鉀低鈉血癥及低血糖症，感染、外傷等應急狀態時加重。
血清17-OHP檢查。17-OHP升高是該病的特異性診斷指標和主要治療監測指標。17-OHP升高幅度越高，病情就越嚴重。
基礎血清皮質醇和ACTH檢查。經典型患者這兩項檢查結果為前低後高。但也有患者前者正常，後者升高。而非經典型患者中，這兩種激素檢查結果都在正常範圍。
雄激素檢查。該項檢查必須考慮到性別、年齡和青春期等因素，參照相關正常值進行進一步判定。雄烯二酮、17-OHP以及DHEAS都是重要的參照指標，以診斷女性假兩性畸形和男性非GnRH依賴性性早熟。
血漿腎素濃度及活性、血管緊張素Ⅱ和醛固酮檢查。大部分患者會出現腎素升高，腎素有是鹽皮質激素替代治療中的重要監測指標。醛固酮低下表明罹患失鹽型21-羥化酶缺乏症的可能性更大。不過，1/4患兒血清醛固酮可能表現正常。
染色體檢查。主要用於診斷性發育異常問題。
腎上腺B超和CT等檢查。此類檢查有助於鑑別腎上腺肥大、腫瘤或其他病變，也可排查女性子宮、附件發育是否正常。另外，疑似患者2歲開始需檢查骨齡。
基因檢測診斷。

對於典型病例診斷並不困難，但對於非典型病例應注意與特發性性早熟、腎上腺男性化腫瘤、性腺腫瘤、特發性多毛症等疾病鑑別。

醫生可能詢問患者哪些問題？

新生兒發育有無異常？
生殖器外觀有無異常？
孩子是否有性早熟跡象？
孩子是否出現脫水跡象？
在服用哪些藥？

患者可能詢問醫生哪些問題？

21-羥化酶缺乏症是一種什麼樣的疾病？嚴重嗎？
我的孩子怎麼會得這種病？能治好嗎？
這種病對孩子今後的生育能力有影響嗎？
診斷需要做哪些檢查？
目前都有哪些治療方法？
這個病會遺傳嗎？
如果生二胎，需要接受篩查嗎？

平時應關注該病相關病症（女性尤其需要注意），比如：

閉經、月經稀發、無排卵月經等月經異常；
多毛、粉刺、聲音低調、陰蒂肥大等男性化跡象;
莫名肥胖；
不孕問題。

1．失鹽型的21-羥化酶缺乏症的治療

立即建立靜脈通道，滴注等滲鹽水，如血壓低，快速輸注等滲鹽水每千克體重20毫升。
低血糖：立即靜脈推注葡萄糖0.25克/千克。
琥珀酸氫化可的鬆鈉50毫克/米，靜脈推注，然後50毫克/米~100毫克/米靜脈滴注維持24小時。
低血鈉和高血鉀：9α-氟氫化可的鬆0.1毫克，鼻飼。以後根據血清電解質水平、脫水程度和血壓狀態決定給氟氫化可的鬆的劑量和次數。

2．維持治療

糖皮質激素

2歲以下患者：醋酸可的鬆20毫克/千克~25毫克/千克，肌注，連續5天，以後1.5毫克~20毫克，每3天肌注1次。如遇應激情況，則改為每天注射。可的鬆的劑量因人而異，在治療過程中應根據患者的臨床表現，24小時尿17-KS排量、骨齡和身體直線生長速度隨時調整劑量。
2歲至青春期前患者：替代治療改為口服制劑。氫化可的鬆每日18毫克/米，或醋酸可的鬆每日22毫克/米，分3次服用。
青春期以後患者：可改用長效糖皮質激素製劑。每日劑量：潑尼鬆3.7毫克/米、甲基潑尼鬆龍2.4毫克/米或地塞米松0.23毫克/米。分次服用。糖皮質激素的替代治療是終生需要的。

鹽皮質激素

失鹽型患者除了糖皮質激素外，還需要補充鹽皮質激素。氟氫化可的鬆0.05毫克/天~0.3毫克/天，口服。同時攝入食鹽1克/天~3克/天，以維持血清電解質、PRA和血壓在正常範圍為原則。

外生殖器整形

女性患者的陰蒂成形術宜在經過治療病情穩定後、1歲之前進行。陰道成形術可在成年後進行。^[4] 手術治療可採用保留血管神經肥大陰蒂切除術加會陰成形術，顯露陰道外口。陰道狹小者採用陰道擴張法。^[5]

CYP21A2基因突變導致21羥化酶缺乏。這種酶存在於腎上腺中，在腎上腺中起到分泌激素皮質醇和醛固酮的作用。皮質醇具有維持血糖水平、保護身體免受壓力和抑制炎症等多種功能。醛固酮被稱為保鹽激素，可調節腎臟的鹽滯留量。鹽的滯留會影響體液平衡和血壓。當缺乏21-羥化酶時，通常用來形成皮質醇和醛固酮的物質在腎上腺中積聚，並轉化為雄性激素。雄性激素分泌過多導致21-羥化酶缺乏者性發育異常。缺乏醛固酮的產生則會導致失鹽症狀。CYP21A2酶會發生突變會導致21-羥化酶缺乏症的發生。^[2]

21-羥化酶缺乏症有哪些症狀？

1．失鹽型。也稱急性腎上腺皮質危象，佔典型21-羥化酶缺乏症病例的75%。皮質醇和醛固酮兩種合成途徑的CYP21都受累。新生兒患者除了具有單純男性化型的臨床表現外，還有水鹽失衡的表現若救治不及時，死亡率甚高。失鹽型患者大多數在出生後1~5周發病，6周以後發病者極少。^[3]

具體症狀包括：

嘔吐
脫水
低鈉（低鈉血癥）
高鉀（高鉀血癥）
高腎素（高腎素血癥）
低血容量（低血容量休克）

2．單純男性化型。此類患者只有皮質醇合成途徑的CYP21受累，醛固酮合成途徑正常。

此類患者症狀可能包括：

雄激素水平升高，女孩骨齡提前，身材比同齡兒童高。另外，女性還可能出現第二性徵發育不良和原發性閉經或月經稀發；
女性胎兒的外生殖器不同程度男性化，但內生殖器官（卵巢、子宮和輸卵管）正常；
男性出生時生殖器正常，睪丸小，陰莖增大；
性早熟；
毛髮過度生長；
痤瘡；
低於成人平均身高；
生育能力下降；
睪丸增大和睪丸腫瘤（男性）

3．非經典型。該類又可細分為兩大類：一是無症狀型（也稱隱性CYP21缺乏症）。二是遲髮型。