不穩定血紅蛋白病：症狀、病因及如何治療

一些珠蛋白基因突變可降低珠蛋白在紅細胞內的溶解度，由於這些珠蛋白一級序列發生替換，珠蛋白分子的三級或四級結構可發生改變，從而導致形成不穩定的珠蛋白多肽/血紅蛋白四聚體，並在紅細胞內沉積使紅細胞壽命縮短，導致不同嚴重程度的溶血綜合徵，稱為不穩定血紅蛋白病。
不穩定血紅蛋白病是珠蛋白基因的遺傳性突變，大多罕見，因此每種變體僅限於 1 個譜系。血紅蛋白克倫、血紅蛋白哈沙龍及蘇格蘭血紅蛋白這三種突變形式較常見。
不穩定血紅蛋白病主要病因是常染色體顯性遺傳，即指缺陷基因呈顯性表達，50% 的子女都有發病可能性的遺傳性疾病，病例通常為雜合子（染色體同一位點上的兩個等位基因不相同）。
不穩定的血紅蛋白病的典型的臨床表現包括不同程度的溶血、溶血性貧血和溶血相關併發症（如高膽紅素血癥、膽紅素腦病以及呼吸迴圈衰竭等）。
不穩定的血紅蛋白通常會產生輕微的溶血性貧血，不需要進行重大幹預。症狀較嚴重的個體可能需要輸血和/或脾切除術。
該病會導致嚴重溶血、貧血至呼吸迴圈衰竭危及生命。

哪些情況需要及時就醫？

如出現以下情況應及時就醫：

貧血
脾腫大
黃疸
膽結石

如出現以下情況應立即就醫或撥打 120：

昏迷
呼吸困難

建議就診科室

血液內科

醫生如何診斷不穩定血紅蛋白病？

對原因不明的溶血性貧血患者應懷疑是否存在不穩定血紅蛋白病。大多數不穩定血紅蛋白病在兒童期或青少年期出現症狀，但許多患者由於未發現具有慢性輕度溶血性貧血或將病情歸因於其他疾病，直至成年後才確診。將通過病史、體格檢查、實驗室檢查及基因檢查等檢查來確診。

具體介紹相關檢查：

病史：病史詢問可能發現原因不明貧血的個人史或家族史。有些患者可能患有嚴重的需要輸血的貧血，但這種情況並不常見。
體格檢查：通過視診、觸診，可能發現面板蒼白、黃疸或通常不顯著的脾腫大。
實驗室檢查：通過以下實驗室檢查結果來判斷是否符合不穩定血紅蛋白病。血紅蛋白減低、網織紅細胞計數增加、正常細胞性貧血、紅細胞分佈寬度增加、膽紅素升高，乳酸脫氫酶增加，結合珠蛋白減少和色素尿。血塗片的典型發現可包括紅細胞大小不等、顯著的嗜鹼性點彩紅細胞和/或小球形紅細胞。
亨氏體檢查：亨氏體提示不穩定血紅蛋白病的診斷但不是確診的必需條件。須預孵化紅細胞，再進行超活體染色，如亞甲藍、甲紫或亮甲酚藍染色。亨氏體呈單個或多個 2 微米或更小的淡紫色包涵體，常附著於細胞膜上。
基因檢測：對於原因不明的溶血性貧血患者，其他篩查檢查未確診，應繼續進行不穩定血紅蛋白病的基因檢測。基因檢測是確診不穩定血紅蛋白病的最可靠方法。基因檢測方法是對外周血的白細胞進行脫氧核糖核酸測序分析。

醫生可能詢問患者哪些問題？

有沒有貧血家族史？
貧血多長時間了？
有沒有乏力、頭昏等不舒服？
脾腫大多長時間了？
膚色變黃多長時間了？

患者可以諮詢醫生哪些問題？

這個病能根治嗎？
治療花費高嗎？
得了這個病影響生育嗎？
患該病者生育的小孩患病的概率大嗎？

具體日常注意事項如下：

術後護理注意事項：如果患者行脾切除手術，術後應注意引流管避免擠壓，術後第 1 天正常量為 300 毫升以內，若過多，應及時告知醫生。
用藥注意事項：用藥期間可出現過敏、噁心、嘔吐等不良反應，一般都可忍受，若症狀嚴重應及時告知醫生。
定期複查：貧血症狀嚴重時 1～3 個月需到醫院複查，病情穩定後半年至 1 年需到醫院複查，主要複查血常規、外周血塗片、網織紅細胞計數、膽紅素、乳酸脫氫酶、結合珠蛋白、亨氏體檢測等專案。
飲食：
- 脾臟術後患者：術後 1～3 天需流質飲食，如牛奶、豆漿等，而後逐漸轉為半流質飲食，如稀飯等，若患者無不適，大約 2 周後可正常飲食。
- 未行手術的患者，多吃富含葉酸、維生素的食物，限制動物內臟、油炸、燒烤以及油膩食物。
運動：
- 脾臟切除術後患者，術後第 1 天患者應臥床休息，儘量避免下床走動；術後 3 天患者可適量在床邊活動；術後 1 周可恢復正常活動。
- 未行手術患者，日常應加強鍛鍊，選擇游泳、慢跑、羽毛球等中強度有氧運動，每次運動需大於 30 分鐘，每週運動 3～5 次。
其他：保持良好衛生習慣，如勤洗澡、勤換衣，戒菸、限酒、預防感染等。

不穩定的血紅蛋白通常會產生輕微的溶血性貧血，不需要進行重大幹預。症狀較嚴重的個體可能需要輸血和/或脾切除術。目前主要的治療方式為藥物治療。

藥物治療

葉酸：葉酸通常用於治療慢性溶血性貧血的個體，以補償溶血時葉酸消耗的增加。不良反應較少，罕見過敏反應。長期用藥可以出現畏食、噁心、腹脹等胃腸道症狀。
輸血：一些患有嚴重溶血和/或再生障礙性危象的患者（如在細小病毒 B19 感染的情況下）可能會嚴重到需要輸注紅細胞。紅細胞輸注的不良反應是可能患經血液傳播的疾病如乙肝、梅毒、艾滋病等。
預防及治療感染：一些患有不穩定血紅蛋白的患者在細菌或病毒感染的情況下會出現嚴重的溶血。故應及時預防及治療感染。如使用頭孢類抗生素抗細菌感染，可能會出現噁心、嘔吐、腹瀉等副作用。

手術治療

脾切除術：嚴重溶血患者是否行脾切除術仍有爭議。儘管脾臟在破壞含亨氏體紅細胞的過程中起著重要的病理生理作用，但在兒童期行脾切除術後可能增加肺炎球菌感染的易感性、血栓形成和肺動脈高壓的風險，以及需要接種肺炎球菌疫苗和預防性使用青黴素。因此術前必須充分權衡利弊。
造血幹細胞移植：有病例描述使用造血幹細胞移植治療重症患者。

疾病發展和轉歸

對於因不穩定血紅蛋白病而重度貧血患者如果不及時予以輸血或脾切除治療，可能會危及生命，影響患者生活質量。
大多數不穩定血紅蛋白病患者只需支援性治療，對患者生活質量不影響或者輕微影響，不危及生命。

不穩定血紅蛋白病主要病因是常染色體顯性遺傳，病例通常為雜合子；純合子極少，偶見於變異或父母血緣關係相近的群體中。

不穩定血紅蛋白病的常見原因有哪些？

珠蛋白摺疊/組裝改變：這是不穩定血紅蛋白病最常見原因。引起不穩定血紅蛋白病的一些突變影響珠蛋白摺疊或組裝，表現者血紅蛋白分子的二級結構（蛋白質初始摺疊成α-螺旋），三級結構（珠蛋白鏈的整體三維空間結構）或四級結構（珠蛋白亞基的立體排布）。
血紅素-珠蛋白相互作用的改變：血紅素與珠蛋白的結合對血紅蛋白分子的氧結合能力、穩定性和溶解性是重要的。突變形式包括帶電側鏈替換血紅素口袋中的非極性側鏈、直接與血紅素相互作用的殘基缺失以及非酪氨酸替換近側組氨酸。這幾種突變形式導致形成不穩定血紅蛋白。
超不穩定變異體：一些血紅蛋白非常不穩定，以至於它們在溶血液中很少檢出或檢測不到。這些罕見的血紅蛋白被稱為超不穩定血紅蛋白變異體；由於珠蛋白鏈變異體快速破壞，它們也被稱為地中海貧血性血紅蛋白病。

哪些人容易患不穩定血紅蛋白病？

有如下不可改變的危險因素的人群，容易罹患不穩定血紅蛋白：

有遺傳家族史：因此病為遺傳性突變，有家族遺傳史患者更易患不穩定血紅蛋白病。

不穩定的血紅蛋白病的典型的臨床表現包括不同程度的溶血、溶血性貧血和溶血相關併發症。若是免疫相關溶血、地中海貧血或鐮狀細貧血等常見病因無法解釋的先天性非球形細胞溶血性貧血，應評估是否為不穩定血紅蛋白病。

不穩定血紅蛋白病的常見症狀有哪些？

貧血：不穩定血紅蛋白病最常見的症狀之一。表現為乏力、頭暈、睏倦、耳鳴、面板黏膜蒼白、心動過速等不適。
脾腫大：單核巨噬細胞系統功能亢進可伴脾腫大。表現為腹脹、腹部隱痛、食慾減低等不適。
黃疸：溶血加重可致黃疸。表現為面板黏膜黃染、全身瘙癢、尿色加深等不適。
膽結石：慢性溶血過程中形成色素性（膽紅素）膽結石。表現為食慾減低、右上腹痛、噁心、嘔吐等。

不穩定血紅蛋白病可能會引起哪些併發症？

不穩定血紅蛋白病的進展過程，常見併發症包括：

高膽紅素血癥
膽紅素腦病
膽汁黏稠綜合徵
呼吸迴圈衰竭

具體預防方法如下：

對於不可改變的危險因素，如下方式也有助於疾病的預防或防止疾病復發：

有遺傳家族史患者：若有慢性溶血性貧血表現建議早期行基因檢測以確診。