肺大細胞癌：症狀、病因及如何治療

肺癌是全世界癌症相關死亡最主要的原因，嚴重威脅人類的健康和生命。肺大細胞癌（large cell lung cancer，LCLC）是一種較少見的肺部惡性腫瘤，雖然發生率不高，但卻是肺癌中的一個重要組織型別，其生物學特性、臨床與病理特徵以及治療轉歸均與其他型別的肺癌不同。鑑於肺大細胞癌是一種缺乏小細胞癌和腺癌或鱗癌細胞分化特點的未分化惡性上皮性腫瘤，細胞又較大，故又稱大細胞未分化癌。

除經典型變異型外，肺大細胞癌還包括：①大細胞神經內分泌癌；②複合性大細胞神經內分泌癌；③透明細胞癌；④淋巴上皮瘤樣癌；⑤基底細胞樣癌；⑥伴橫紋肌樣表型的大細胞癌等六個亞型。

在臨床實踐中，肺大細胞癌常表現為周圍型、巨塊型，無癌性空洞，因癌細胞分化程度差，腫瘤生長迅速，呈侵襲性生長，突破胸膜屏障，累及鄰肺、膈肌、胸壁及縱隔大血管，且淋巴和血行轉移迅速，故病程短，即使手術切除，預後也極差。

檢查

肺大細胞癌術前如能通過多種方法得以確診，有利於指導治療和估計預後。對於病程短、生長快、無明顯空洞的周圍巨塊型腫瘤，應考慮到肺大細胞癌的可能。

1.胸片

有文獻報道肺大細胞癌的影像學表現缺乏特徵性改變，多認為其直徑＞4cm，表現常為周圍型、孤立肺結節或腫塊，病灶密度較均勻、邊緣形態不定或有分葉等。

2.胸部CT

常見CT徵象為外周性、孤立性肺結節或腫塊，病灶的邊緣形態常常不易確定或具有分葉徵、細小毛刺影及空泡徵，部分患者還出現胸腔積液和肺不張。肺大細胞癌好發於雙肺上葉，發生於右肺者略多於左肺。

3.PET-CT檢查（正電子發射計算機斷層顯像）

PET-CT表現缺乏特異性，但當肺內結節或腫塊呈分葉狀而邊緣較光滑，且病灶標準攝取值（standard uptake value，SUV）SUV值較高時，需考慮本病的可能。PET-CT不僅有助於鑑別並提高正確診斷率，而且可在隨訪期間用以檢測疾病進展的程度。

4.腫瘤標誌物檢查

部分患者有癌胚抗原（CEA）、鱗癌抗原（SCC）、神經特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）及糖類抗原CA-724等腫瘤標誌物升高；P53蛋白、c-kit蛋白檢測可作為判斷肺大細胞癌的預後影響因子。

5.病理學檢查

通過術中/術後病理、胸腔穿刺活檢術、纖維支氣管鏡、胸腔積液細胞學等有創檢查來獲得組織進行病理檢測。

6.其他

此外，MRI（磁共振成像）、骨掃描ECT、縱隔鏡、經超聲支氣管鏡針吸活檢術（EBUS-TBNA）和血液免疫生化以及基因測序、分子病理檢測等也常用於臨床協助對肺大細胞癌作出更為精確的診療。

診斷

肺大細胞癌是肺癌中較少見的一種型別，主要通過病史、體檢、血液學檢查、影像學檢查、內鏡檢查以及術後病理等方法予以綜合判斷；病理學檢查是確診的“金標準”方法。

1.臨床診斷

肺大細胞癌的患者臨床表現與其他型別肺癌相同，不具有特異性。主要以咳嗽、咳痰為首發症狀，其中半數以上出現痰中帶血，也有部分患者表現為刺激性乾咳、胸悶、氣短、咳血、發熱等。類癌綜合徵很少見，胸痛是最常見的症狀，其次為咯血、呼吸困難、咳嗽；晚期有轉移者可以出現相應症狀。因此，對於長期吸菸的男性，特別有咳嗽、咳痰症狀的中老年男性應每年常規行胸片和/或CT等影像學檢查，以期早期發現。

2.影像學診斷

儘管CT影像學上的表現缺乏特徵性，但中老年吸菸男性，肺部出現結節或腫塊，直徑4cm以上，伴不同程度分葉，有壞死但無空洞形成時，應考慮到肺大細胞癌的可能。

3.病理學診斷

文獻報道肺大細胞癌的發生率在0.7%～20%之間，發生率差別較大的主要原因是對診斷標準掌握不一。如診斷標準過嚴，則可能將部分肺大細胞癌歸類於鱗癌或腺癌；相反若診斷標準過寬，實體瘤中可能包括部分鱗癌或腺癌。因此，對可疑肺大細胞癌患者，應送檢較大組織塊，並作免疫組化和電鏡等病理學檢查手段以確定其病理亞型，為臨床制定合理、有效的治療方案提供依據。

鑑別診斷

臨床上需與其他肺神經內分泌癌（典型或非典型類癌、小細胞肺癌等）或其他肺惡性腫瘤（肺腺癌、肺鱗癌）等相鑑別。除此之外，肺大細胞癌尚需與良性腫瘤（如肺錯構瘤、炎性假瘤、結核瘤、硬化性血管瘤和肺隔離症等）、結核性病變或肺炎，以及一些罕見的良惡性腫瘤（如肺纖維瘤、肺脂肪瘤等）等疾病相鑑別。

以手術治療為主的綜合治療是目前肺大細胞癌的規範化診療模式。採用積極的外科治療是首選的有效治療措施，能手術的病例仍應儘量爭取根治性切除手術。CT檢查對於判斷原發性腫瘤的侵犯範圍、確定腫瘤與毗鄰器官的關係、縱隔淋巴結有無腫大以及確定腫瘤能否手術切有著很好的指導性作用。全胸腔鏡（completely video-assisted thoracoscopic surgery，c-VATS）技術是近年來發展較快的微創外科手術技術，正在普及和廣泛運用。

肺大細胞癌作為一種獨立的亞型，其生物學行為、臨床特徵和診療均有自身的特點。該型別患者的術前診斷率低，對術前肺部巨大腫瘤腫塊，病程短，生長快，活檢為低分化腺癌或鱗癌者，也應警惕肺大細胞癌的可能。鑑於肺大細胞癌較早出現血行和淋巴轉移，應視為一種全身性疾病，肺大細胞癌全肺切除率高，手術操作難度大，根治率低。故有學者主張在術前進行2～3個週期的新輔助化療和/或放療，待腫瘤縮小後再手術切除，以便提高切除率和根治率。術後無論何種亞型，均應及時進行含鉑方案的輔助化療、放療及免疫治療，爭取延長生存期。

對分期晚的肺大細胞癌患者應行包括放和/或化療在內的全身治療及多學科治療策略，以改善生存質量並延長生存時間。對於不能手術或手術不徹底、術後轉移者均應給予放療、化療等綜合治療，以期延長生存期。此外，肺大細胞癌的分子靶向治療目前尚存爭論，而奧曲膚（生長抑素）可能對其治療有效。

預後

肺大細胞癌是一種高度侵襲性、易復發和轉移的神經內分泌性腫瘤，生長速度快，且惡性程度高，確診時大多已進入中、晚期。手術切除的徹底性是肺大細胞癌預後的關鍵因素之一，為此，必須強調術中根治性腫瘤切除和淋巴結清掃的重要意義。

近幾年報告的資料表明，在整個非小細胞肺癌中，肺大細胞癌的預後最差。早期發現、早治療，有利於提高患者的生存率。隨著醫學的發展和綜合治療研究的不斷增加，肺大細胞癌的療效和預後，將會得到進一步的改善和提高。

近年來，隨著吸菸和各種環境因素的影響，世界各國特別是工業發達國家，肺癌的發病率和病死率均迅速上升。肺大細胞癌多發生於重度吸菸患者，男性明顯多於女性，且發病年齡在所有肺癌中偏高。目前認為其發病機制與多種因素有關，包括吸菸、大氣汙染、職業因素和肺部慢性疾病（如肺結核、矽肺、塵肺等可與肺癌並存）等，另外還有人體內在因素（如家族遺傳）及免疫機能降低，代謝活動、內分泌功能失調等也對發病起一定的促進作用。

肺大細胞癌是一種高度惡性的神經內分泌腫瘤，同時具備神經內分泌形態學特徵和神經內分泌分化特徵，具有較強的侵襲性。研究表明，Klotho基因和nestin蛋白表達在肺大細胞癌的誘導發生、發展及預後中起重要作用；此外，肺大細胞癌具有鱗分化型、腺分化型、神經內分泌型、未分化型等多重分化的特徵。由此可見，肺大細胞癌的生物學特性、臨床診療及其預後均有其特殊性，值得進一步的深入研究和重視。

臨床表現

肺大細胞癌發病率低，好發於年齡偏大，重度吸菸的男性。臨床上發現早期或部分中晚期的肺大細胞癌患者無具體臨床症狀，多在例行體檢中發現。

肺大細胞癌的首發症狀常為咳嗽、咳痰、咯血或痰中帶血及胸背痛，也可有發熱、氣短、乾咳、胸悶等症狀，類似其他非小細胞肺癌。由於沒有特異性症狀及體徵，也可因其他手術前檢查或體檢發現者，或者因肩痛、頭痛、腋窩腫塊、髖部活動受限而就診，其他為腫瘤晚期出現骨、頭部、淋巴結轉移所致。晚期發生轉移者可以出現相應症狀，與其他病理型別的肺癌類似，臨床症狀不具備特異性，僅能提示臨床診斷。

健康體檢可早期發現該病，尤其是有吸菸史（吸菸指數大於400支/年）、高危職業接觸史（如接觸石棉）、肺癌家族史等45歲以上的高危人群。肺大細胞癌的預防和控制同其他肺癌一樣，應倡導健康的生活方式，即“戒菸限酒，合理飲食，科學運動，心態平衡”，以及落實全面控煙為根本手段的綜合防治措施。