高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿症：症狀、病因及如何治療

高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿症（Hyperornithinaemia-hyperammonaemia- homocitrullinuria Syndrome，HHHS）是由編碼線粒體鳥氨酸轉運蛋白的 SLC25A15 基因發生突變而引起的一種常染色體隱性遺傳病。基因突變會造成鳥氨酸轉移蛋白1（ornithine transporter 1，ORNT1）缺乏，進而導致尿素迴圈功能障礙。新生兒期發病可出現暴發性高氨血癥的表現，除此之外，沒有證據表明發病年齡與疾病嚴重程度之間存在直接關係^[1]。

高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿症綜合徵（HHHS 綜合徵）又稱鳥氨酸轉移酶缺乏症，是尿素迴圈代謝障礙中罕見的疾病。
HHHS 由位於 13q14 染色體上編碼線粒體鳥氨酸轉運蛋白的 SLC25A15 基因突變引起。
新生兒期 HHH 患者以嘔吐、餵養困難、昏迷、呼吸困難和肝損害為主要表現。
嬰兒及兒童期患兒多表現為急慢性腦病、智力運動落後或倒退，常合併肝功能損害。
HHHS 的治療原則：急性治療與長期管理相結合。
HHHS 的發病率極低，全世界至今僅報道 100 多例患者，男女比例為 2：1。歐美 HHHS 發病率約為 1/350000。我國目前雖有報道，但缺乏相應的流行病學資料。

出現本病相關症狀時，應及時上醫院檢查。臨床觀察和身體檢查有助於識別上述明顯的 HHHS 症狀。為了進一步明確診斷，醫生還可能建議患者進行以下檢查：

血液檢查：
- 血氨測定：空腹及餐後血氨濃度輕中度升高。血氨濃度波動幅度：新生兒期血 100～700μmol/L；兒童期波動在 43～532μmol/L；青春期至成人 40～306μmol/L。
- 血漿氨基酸分析：鳥氨酸血漿濃度升高，可達 200～1100μmol/L（參考範圍 30～110μmol/L）。
- 血漿谷氨醯胺濃度測定：在高氨血癥期間，血漿谷氨醯胺濃度顯著升高。
尿液檢查：
- 尿氨基酸分析：同型瓜氨酸濃度明顯升高（HHHS 特徵性生化改變）。
- 尿有機酸分析：乳清酸濃度升高。
面板成纖維細胞 ORNT1 活性測定：活性為正常對照的 20％～25％。
基因檢測：SLC25A15 基因突變檢測。
併發症：發育不良、癲癇發作、生長遲緩、學習障礙、新生兒死亡、昏迷、痙攣^[3]。

哪些情況需要及時就醫？

出現嘔吐、痙攣、癲癇發作、呼吸暫停、昏迷等危險症狀時，應立即撥打 120。

就診科室

兒科

醫生如何診斷 HHH 綜合徵？

依據相應年齡階段出現的典型臨床症狀、體徵或新生兒篩查，結合各項實驗室檢查結果，依靠陣發性或餐後高氨血癥、持續性高鳥氨酸血癥和同型瓜氨酸尿排洩的代謝三聯體可診斷 HHHS。肝臟或面板成纖維細胞內 ORNT1 活性檢測以及 SLC25A15 基因分子檢測是 HHHS 最終診斷的金標準。

新生兒篩查：
- 鳥氨酸濃度明顯升高提示可能存在 HHHS。
- 進一步行基因檢測等可早期診斷與治療。
遺傳諮詢與產前診斷：
- 高風險人群應接受遺傳諮詢。
- 患兒母親再次妊娠，可進行胎兒基因檢測。

醫生可能詢問患者哪些問題？

最近孩子是否總是睡不醒？
孩子是否精神萎靡？
孩子是否有餵養困難？是否拒食？
有沒有嘔吐？
孩子反應是否正常？
大小便是否正常？
呼吸是否急促？是否昏迷過？

患者可能詢問醫生哪些問題？

HHH 綜合徵是一種什麼樣的疾病？嚴重嗎？
要做哪些檢查？
您推薦哪種治療方法？有啥副作用嗎？
這病會有哪些發作誘因？
這病需要終生治療嗎？會不會遺傳？
我的家人應該接受基因測試嗎？
這病會影響結婚生育嗎？

預後：HHHS 為遺傳性疾病，需終生治療，神經系統損害常持續加重。
控制蛋白質攝入量，以糖類和脂肪類食物為主。
平時少吃油膩，多吃果蔬，清淡為主。
注意多喝水。

治療原則：急性治療與長期管理相結合。急性治療中，急性高安血癥的處理極為關鍵，長期管理則需要專業醫療團隊的綜合管理，飲食控制至關重要。

急性高氨血癥的處理

當血氨濃度 ≥100～125μmol/L，患者出現昏迷，應立即進行處理。

禁止攝入蛋白質。
靜脈輸入葡萄糖和胰島素，密切監測血氨、血糖和電解質變化。
輸注精氨酸、苯甲酸鈉、苯乙酸鈉，注意不同年齡組的初始輸液劑量。
口服廣譜抗生素治療或抗生素灌腸，以抑制腸道細菌產生氨。

上述治療無法降低血氨時，應立即進行腹膜透析或血液透析。在血液淨化治療期間應繼續輸注精氨酸，苯甲酸鹽和苯乙酸鹽。

長期管理

飲食控制。限制蛋白質攝入，能量供給以糖類和脂肪為主，但也注意適當補充其他必需氨基酸。瓜氨酸或精氨酸可促進氮產物排出。
促進氨旁路代謝。氮清除劑（苯乙酸鈉和苯甲酸鈉）可促進氨排洩^[1]^[4]。

編碼線粒體鳥氨酸轉運蛋白的 SLC25A15 基因發生突變造成鳥氨酸轉移蛋白 1（ORNT1）缺乏，進而導致尿素迴圈功能障礙。可導致：

血氨升高；
血漿鳥氨酸升高；
尿同型瓜氨酸明顯升高；
肝臟或面板成纖維細胞內 ORNT1 活性降低，引發相應的臨床表現^[1]。

HHHS 臨床表現以神經系統症狀為主，其嚴重程度隨 ORNT1 缺陷程度不同而不同。發病年齡廣，可從新生兒期到成年期（晚髮型）。

HHH 綜合徵有哪些症狀？

新生兒期：佔病例 12%，出生後的 24～48 小時內無明顯症狀之後出現與高氨血癥相關的症狀：嗜睡、睏倦、拒食、嘔吐、呼吸性鹼中毒和（或）癲癇發作。
晚髮型：佔病例 88%，起病年齡段分為：3 歲前（40％），兒童期（29％）和成年期（19％）。主要症狀：
- 慢性神經認知缺陷：發育遲緩、共濟失調、痙攣、學習障礙、認知缺陷和（或）癲癇；
- 急性腦病：由多種因素（如感染，禁食或損傷）誘發，繼發於高氨血癥危象；
- 慢性肝功能障礙：肝轉氨酶不明原因升高^[2]。

可根據家系分析，進行必要的基因檢查或酶活性檢查。對預防本病有重要提示。
產前診斷。取羊水細胞或絨毛進行基因分析，可早期診斷。必要時應終止妊娠。