酪氨酸血癥：症狀、病因及如何治療

酪氨酸血癥（Tyrosinemia）是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝病，由於酪氨酸降解障礙導致腦、肝、腎、骨骼等多臟器損害^[1]。根據缺陷酶的不同，酪氨酸血癥可分為 3 種類型：酪氨酸血癥Ⅰ型，也被稱為肝腎酪氨酸血癥（HT-1），酪氨酸血癥Ⅱ型和酪氨酸血癥Ⅲ型。治療原則以藥物治療為主，對症支援治療為輔。

酪氨酸血癥（Tyrosinemia）是由於酪氨酸降解障礙導致腦、肝、腎、骨骼等多臟器損害的一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝病。
根據缺陷酶的不同，酪氨酸血癥可分為3種類型，分別為酪氨酸血癥Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。
致病機制為基因變異造成 FAH 合成障礙或功能缺陷，導致前體物質FAA及其衍生物琥珀醯丙酮的堆積，從而引起肝、腎和神經系統症狀。
酪氨酸血癥Ⅰ型的主要症狀為肝、腎及神經損害等。
酪氨酸血癥Ⅱ型的主要症狀為流淚、畏光和結膜充血，可發展為肝細胞癌。
酪氨酸血癥Ⅲ型的主要症狀為輕度的精神發育遲緩、痙攣和共濟失調等。
本病的治療原則以藥物治療為主，對症支援治療為輔。
酪氨酸血癥Ⅰ型發病率約為 1/120 000～1/100 000^[2]。
如未經治療，患者多在 10 歲前死於肝衰竭、肝細胞癌等疾病。如出生後即接受治療，預後可有巨大改觀。早期肝移植的患者可長期生存，發育較好。

臨床觀察和身體檢查有助於識別上述明顯的本病症狀。為了進一步明確診斷，醫生還可能建議患者進行以下檢查：

血常規檢查：貧血、血小板減少、白細胞減少等脾功能亢進表現。
生化檢查：血清轉氨酶正常或輕度異常，血膽紅素升高，表現為肝性黃疸，血漿白蛋白降低，鹼性磷酸酶增高，低磷血癥也較常見。
凝血功能檢查：PT、APTT 延長、INR 升高，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ水平降低。
串聯質譜法以及氣相色譜-質譜法：血酪氨酸濃度增高，也可出現苯丙氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、鳥氨酸、精氨酸、賴氨酸和丙氨酸等增高，尿氨基酸排出量增高，以酪氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和組氨酸等為主。
尿有機酸分析：酪氨酸代謝物，包括 4-羥基丙酮酸、4- 羥基丙乳酸和 4-羥基苯乙酸的排出量增加。
FAH 基因突變檢測：可發現 FAH 雙等位基因突變。
FAH 活性測定：如明顯下降或缺失也可以確診。
影像學檢查：B 超可見肝大、肝內密度不均或局灶損害，脾大、腎臟增大或回聲增強。

哪些情況需要及時就醫？

患者出現急性肝功能衰竭、黃疸、厭食症狀；
嚴重的出血傾向、面板蒼白；
經過檢查肝、腎及神經系統功能部分損害；
手掌和足底出現水皰、潰瘍症狀；
患者伴有智力和發育障礙。

就診科室

兒科

醫生如何診斷酪氨酸血癥？

該病的診斷依據包括以下幾點：

臨床表現：肝腫大，伴或不伴有黃疸，甲胎蛋白顯著增高，部分患者可見範科尼綜合徵，低磷血癥性佝僂病，疑診。
尿有機酸分析：尿多種氨基酸排出增高，4-羥基苯丙酮酸、4-羥基苯乳酸、4-羥基苯乙酸增高，疑診。
血氨基酸分析：酪氨酸增高，Ⅰ型患者琥珀醯丙酮增高，部分患者伴有血苯丙氨酸增高，疑診。
基因檢測：FAH 等位基因致病突變，確診。
FAH 活性進行測定：明顯下降或缺失，確診。

醫生可能詢問患者哪些問題？

有沒有出血傾向、面板蒼白症狀？嚴重程度如何？
之前是否檢查過肝和腎，結果如何？
是否經常出現黃疸、厭食症狀？
患者手掌和足底是否出現水皰、潰瘍症狀？
直系親屬及家人有相關病史嗎？
你和你的家人是否做過遺傳諮詢？

患者可能詢問醫生哪些問題？

酪氨酸血癥是一種什麼樣的疾病？嚴重嗎？
我需要做更多檢查嗎？
您推薦哪種治療方法？會有副作用嗎？
我需要做哪些檢查？要吃哪些藥？
這種疾病治癒的可能性有多大？
我的家人應該 FAH 等位基因致病突變檢查嗎？
這病會影響結婚生育嗎？

預後：如未經治療，患者多在 10 歲前死於肝衰竭、肝細胞癌等疾病。如出生後即接受治療，預後可有巨大改觀。早期肝移植的患者可長期生存，發育較好。
宜吃生津養肺、富含鈣、鐵的食物。
忌食辛辣刺激、過於鹹、膩的食物。
患者應該保持良好的心態，積極聽取醫生的治療方法和建議。
如果孩子有酪氨酸血癥，應密切注意觀察其病情和行為的變化。

治療原則：藥物治療為主，對症支援治療為輔

藥物治療

4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶的抑制劑：治療酪氨酸血癥Ⅰ型的主要藥物；
HPPD 抑制劑尼替西農（NTBC）可防止毒性極大的馬來醯乙醯乙酸、延胡索醯乙醯乙酸及其旁路代謝產物琥珀醯丙酮蓄積。

對症支援治療

低酪氨酸、低苯丙氨酸飲食。此兩種氨基酸的攝入量均應＜25mg/（kg·d）；
肝移植。對於嚴重的肝功能衰竭、對 NTBC 治療無效或有肝細胞惡性改變的證據的兒童，應準備進行肝移植。

基因變異造成 FAH 合成障礙或功能缺陷，導致前體物質 FAA 及其衍生物琥珀醯丙酮的堆積，從而引起肝、腎和神經系統症狀。此外，琥珀醯丙酮還可抑制膽色素合成，使 δ-氨基乙醯丙酸（δ-ALA）堆積，引起卟啉症樣改變^[3]^[4]。

根據缺陷酶的不同，酪氨酸血癥可分為3種類型，分別為酪氨酸血癥Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。

酪氨酸血癥有哪些症狀？

酪氨酸血癥Ⅰ型：
- 急性肝功能衰竭、黃疸、厭食；
- 出血傾向、嘔吐、面板蒼白；
- 生長緩慢、肝、腎及神經系統功能損害。
酪氨酸血癥Ⅱ型：
- 流淚、畏光和結膜充血；
- 手掌和足底出現水皰、潰瘍和過度角化；
- 智力和發育障礙。
酪氨酸血癥Ⅲ型：輕度的精神發育遲緩、痙攣和共濟失調。

患者的父母及兄弟應進行基因分析，遺傳諮詢。避免外傷、感染等誘發因素。
患者父母再生育時通過胎兒基因分析可進行產前診斷。
足跟血氨基酸及醯基肉鹼譜分析，可在無症狀時期或疾病早期發現酪氨酸血癥患者，早期干預，保護臟器。
定期做相關的檢查，可預防併發症的出現。
健康飲食以及有規律的鍛鍊可提高自身免疫力。