難治性癲癇：症狀、病因及如何治療

難治性癲癇是指癲癇頻繁發作，每月至少 4 次以上，應用適當的一線抗癲癇藥物正規治療，且血藥濃度在有效範圍內，至少觀察 2 年，仍不能控制發作且影響日常生活，無進行性中樞神經系統疾病或佔位性病變的疾病。

• 目前，我國癲癇發病率為 28.8/10 萬，約有癲癇患者 900 萬人，25%~30% 患者藥物治療無效，發展為難治性癲癇^[1]。
• 其病因目前尚不完全清楚，比較明確的病因包括癲癇型別（不同癲癇型別轉變為難治性癲癇的概率不一樣）、腦部病理性損害（如海馬硬化、腦部外傷、腦腫瘤、結節性硬化等）、腦記憶體在多耐藥基因等。
• 多由難治性癲癇綜合徵、症狀性癲癇、特發性癲癇發展成為難治性癲癇。
• 可表現為一般癲癇的症狀，如抽搐、口吐白沫、意識喪失、眼角上翻、大小便失禁等，以及包括各種型別癲癇的發作表現。
• 通過合理且正確運用抗癲癇藥物、生酮飲食（是一種高脂肪、低碳水化合物、低蛋白的飲食方案）、外科手術、迷走神經刺激等方法，對患者的治療有一定療效。往往藥物治療單藥無效，需要聯合用藥，用藥前還需要考慮藥物之間的相互作用。
• 該病不僅會造成神經系統功能障礙，嚴重者還可造成腦功能障礙，危及生命。
• 應積極尋找發病原因，對病因進行干預，可延緩並病情發展。

癲癇是一種慢性疾病，大多數患者可以通過服藥可以控制，只需定期隨診就行，但部分患者癲癇反覆發作、發作頻率或持續時間增加、藥物難以控制時，都應及時就診。

哪些情況需要及時就醫？

如出現以下情況應及時就醫：

• 發作頻率較以前增加時；
• 當每次癲癇的發作時間較以前增加時；
• 所服抗癲癇藥的血藥濃度達標，仍發作每月 4 次以上時；
• 當癲癇發作型別出現變化，有新的發作表現時。

如出現以下情況應立即就醫或撥打 120：

• 當癲癇發作時，出現單次發作不能停止、持續 5 分鐘以上或發作停止但人不能恢復意識時；
• 當癲癇發作時，導致外傷；
• 當癲癇發作，且合併發熱、意識障礙等症狀時。

建議就診科室

• 神經內科
• 神經外科
• 兒科

醫生如何診斷難治性癲癇？

醫生會通過詢問患者或者目擊者相關患者的病史、發作時的表現、治療中的用藥情況，可以確診癲癇，明確發作型別和監測血藥濃度。但是難治性癲癇病因較多，需排外假性發作及假性難治，其確診需要更進一步的檢查。

常用的相關檢查如下：

• 血藥濃度：監測患者目前所用的抗癲癇藥物的藥物濃度，從而排除醫源性難治性癲癇；
• 腦電圖：可用於難治性癲癇的確診，典型的癲癇會有特殊的腦電圖表現，但是 35% 的難治性癲癇腦電圖也會表現為正常；
• CT、MRI（磁共振成像）、PET-CT 等檢查：主要是為了癲癇的定位，確定引起癲癇的原因；
• 血、尿生化檢查：可以瞭解有無內分泌及代謝因素；
• 腦脊液壓力成分及壓力分析：瞭解有無慢性感染性疾病。

醫生可能詢問患者或患者家屬哪些問題？

• 有什麼症狀？嚴重程度如何？每次持續多長時間？第一次發作時什麼時候？
• 多久發作一次？
• 目前用什麼藥物控制，服用量及服用時間多久？服藥是否規律？
• 曾用過什麼藥物控制發作？服用量及服用時間多久？服藥是否規律？
• 哪些情況下症狀會緩解或加重？
• 曾針對疾病做過什麼檢查？
• 有沒有腦腫瘤、腦外傷、肝腎疾病、內分泌系統等病史？
• 有沒有家族病史？
• 月經及妊娠病史？生長髮育史？
• 平時壓力大嗎？作息是否規律？

患者可能詢問醫生哪些問題？

• 我是怎麼患上癲癇的？能治好嗎？
• 我需要做哪些檢查？要吃哪些藥？醫保能報銷嗎？
• 目前都有哪些治療方法？哪種方法最適合我的病情？
• 我是否需要調整某些生活習慣？
• 這個病有傳染或遺傳的可能嗎？我的家人需要接受篩查嗎？
• 用藥後什麼時候可以減藥？怎麼減？什麼時候可以停藥？

積極控制病因，是治療難治性癲癇的基礎。

具體日常注意事項如下：

• 根據醫囑，規律服藥；
• 規律鍛鍊；
• 戒菸、戒酒；
• 合理飲食，避免暴飲暴食或過於飢餓，難治性癲癇兒童應給與生酮飲食（生酮飲食禁忌症除外）；
• 管理好誘發因素：如儘量避免強光、聲音的刺激，保證充足的睡眠等；
• 做一些放鬆練習，如瑜伽和深呼吸，幫助自己緩解壓力。

首先要改善生活方式，如保證充足的睡眠、避免強光及聲音的刺激、及時緩解壓力等，兒童可以給予生酮飲食，積極處理可能導致難治性癲癇的因素，並尋找病因。合理正規的使用抗癲癇藥物治療，同時可以給予輔助性藥物，必要時可行迷走神經刺激、丘腦底核高頻電刺激、手術治療。

藥物治療

• 傳統抗癲癇藥：包括苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平等。傳統的抗癲癇藥使用時間長，療效確定，治療費用低，但部分藥物治療副作用大，部分患者不能耐受。癲癇發作時，因根據癲癇的型別，選擇正確的藥物進行治療。

當單一藥物控制癲癇時，如果已調至藥物的最大耐受劑量，仍不能控制發作，可考慮聯合用藥。聯合用藥時要遵循一般癲癇用藥的原則，避免同一機制、相同作用或者藥代動力學有相互作用的藥物聯用，一般兩種藥物聯用，最好不要超過三種。

• 新型抗癲癇藥：包括加巴噴丁、奧卡西平、拉莫三嗪、託吡酯、左乙拉西坦等。與傳統的抗癲癇藥相比，具有毒副作用小、耐受性好、藥物之間相互作用少、一般不需要血藥濃度檢測的特點，但是價格昂貴，而且在藥物的治療劑量、治療範圍、以及特殊人群中的使用，仍有待進一步評估。對於傳統的抗癲癇藥物，已使用最大耐受劑量、或者不適用於使用傳統抗癲癇藥物的患者，可以考慮使用新型抗癲癇藥物治療。

幾乎所有的抗癲癇藥物，均可以引起不同程度的不良反應，涉及神經系統、消化系統、血液系統、內分泌系統等，包括頭暈、乏力、精神症狀、噁心、嘔吐、白細胞減少、代謝性骨病、皮疹等不良反應，出現嚴重不良反應時，應立即停用，並積極處理。

• 氟桂利嗪：抑制鈣離子內流，防止神經元過度興奮。
• 乙醯唑胺：非競爭性抑制腦膠質細胞和脈絡叢碳酸酐酶，使細胞內 CO₂（二氧化碳）含量增高，鈉離子減少，細胞膜穩定性增加。
• 維生素 E：自由基清除劑，有穩定細胞膜作用。
• 別嘌呤醇：降低腦組織的超氧自由基，保護神經元的功能和生物酶的活性。
• 金剛烷胺：該藥物與抗癲癇藥物聯合使用，對治療難治性肌陣攣及失神發作，療效較好。
• 甲狀腺素：嬰兒痙攣症可用。
• 大劑量丙種球蛋白靜脈注射。

手術治療

• 治癒性手術：包括腦葉切除術、腦皮質切除術、大腦皮質切除術，治癒性手術主要是切除致癇灶，當藥物及物理方法無法控制癲癇發作時，可以選擇；
• 姑息性手術：是指切除癲癇發作的神經傳導通路，來控制癲癇發作。該手術包括胼胝體切除術、多處軟膜下橫切術。胼胝體切除術主要適用於 Lennox-Gastaut 綜合徵、嬰兒痙攣症、跌倒發作、失張力發作的患者；多處軟膜下橫切術，適用於癲癇病灶位於大腦的功能區域患者，通過切除橫行排列的皮質神經纖維，來終止癲癇放電擴散，保留垂直纖維，該纖維可以影響大腦皮質的功能，故對大腦功能影響較小。

放射照射治療

在癲癇病灶定位後，進行立體定向介導的放射治療，一般根據病情，來毀損一個結構或兩個以上的靶點，從而達到控制癲癇發作。

電刺激治療

• 迷走神經刺激術：利用植入神經控制輔助裝置，對左側迷走神經進行慢性、間斷的刺激，較適用於藥物治療無效、又不適合開顱手術的難治性癲癇患者。迷走神經刺激術治療癲癇的機制尚不明確，可能與增加腦內抑制性的神經遞質，和改變區域性腦血流抑制癲癇發作有關^[2]；
• 丘腦底核高頻電刺激：丘腦是連線大腦皮層和皮層下的一箇中繼站，同時是癲癇發作及擴散要通過的路徑。在癲癇發作時，高頻電刺激可以阻斷其發作^[3]。該治療適用於嚴重的藥物難治性癲癇、尤其部分癲癇大發作者，對 Lennox-Gastaut 綜合徵也適用，但顳葉癲癇及顱內有佔位性病變的除外。

飲食治療

• 生酮飲食：是由高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質按一定比例搭配的飲食方法，一般食物中，高脂肪與糖水化合物+蛋白質的比例為 4：1，比較適用於兒童難治性癲癇^[4]。在治療前，進行臨床及營養狀況評估，排除生酮飲食的禁忌症，生酮飲食因脂肪含量較高，可引起厭食、噁心、腹瀉、便祕、高脂血症、酮症等副作用，故因定期隨訪，監測副作用，根據情況調整。生酮飲食治療無效時，可通過逐漸降低比例到恢復正常飲食，如果有效，可以維持 2~3 年，部分患者還可延長治療時間。

 疾病發展和轉歸

難治性癲癇患者，部分可以得到較好的控制。因為難治性癲癇是個慢性病程，早期積極治療，並尋找病因，加以干預，都可以改善其結局，並延長患者的生存時間，提高患者的生活質量。

病因較多，部分未明。需確定的是醫源性難治性癲癇，還是真性難治性癲癇。醫源性難治性癲癇一般與發作分型不確切、用藥量不足、病人依從性差等有關，這類難治性癲癇，只要糾正相應因素就可解決；而真性難治性癲癇，則可能與先天性遺傳變異、腦部病理損害、耐藥基因、誘發癲癇的因素持續存在等有關。

難治性癲癇的常見原因有哪些？

醫源性難治性癲癇

• 發作分型不確切：癲癇發作的型別多種多樣，而藥物治療的有效性與癲癇型別關係密切，所以，發作分型是正確選藥的基礎；
• 用藥量不足：患者因擔心藥物的不良反應或不按時服藥，導致藥物不能達到有效血藥濃度；
• 病人依從性差：患者日常生活無規律、長期熬夜、缺乏睡眠、過度疲勞、酗酒等，可導致該病的發作，並難以控制。

真性難治性癲癇

• 先天性遺傳變異：與基因異常有部分聯絡，一些基因發生突變，可導致大腦皮質發育不良，從而引起發病，如嬰兒痙攣症。
• 腦部原發性的結構異常或者病理損害：如先天性腦皮質發育不良、多腦回等，繼發性腦損害主要有海馬硬化，並伴或不伴有海馬以外結構病理性損害。
• 腦記憶體在多耐藥基因：
  • 難治性癲癇的一個普遍特徵，是對於不同作用機制的抗癲癇藥，存在一定程度的耐藥性。這涉及的機制主要與兩種假說有關。
  • 一種是目標假說，即藥物作用靶點改變，靶點的結構、功能、位置等改變，都可以引起抗癲癇藥的結合或者敏感異常，靶點的變化可以是先天性遺傳基因的作用，也可以是癲癇發作或者藥物治療後獲得。
  • 第二種假說是多藥物轉運體假說，抗癲癇藥物必須通過血腦屏障（大腦的保護屏障）才能發揮作用，在癲癇患者中，血腦屏障可以產生較多的多藥物轉運體，可以阻止抗癲癇藥物進入或者將藥物泵出血腦屏障，從而減低抗癲癇藥物的濃度，導致耐藥。
• 誘發癲癇的因素持續存在：如焦慮等社會心理障礙。

哪些人更易患難治性癲癇？

• 年齡依賴性癲癇性腦病的患者：該患者存在複雜部分性發作、嬰兒痙攣症、及 Lennox-Gastaut 綜合徵等；
• 發作頻繁，每次發作症狀重和持續時間長的患者；
• 1 歲內發生癲癇的嬰兒；
• 發病年齡晚或用藥不當、遷徙日久不能控制癲癇發作的患者；
• 伴智力及精神障礙的患者；
• 不適當的多種藥物合併運用的患者；
• 對合並的精神心理因素認識不足，長期持續心理緊張患者；
• 有明確的病因患者：尤其是先天性代謝異常、顱內發育異常及腦外傷等。

由於異常放電的起始部位和傳遞方式的不同，癲癇發作的臨床表現複雜多樣。

難治性癲癇的常見症狀有哪些？

難治性癲癇可以表現為各種型別的癲癇症狀。兒童以 Lennox-Gastaut 綜合徵為主；嬰兒以痙攣症為主；成人以常見的複雜部分性發作為主。

• Lennox-Gastaut 綜合徵：是一種與年齡有關的癲癇綜合徵，常在幼兒時期起病，發作形式多樣，智力發育受影響，最常見的發作型別為強直髮作、不典型失神發作和失張力發作。也可見到肌陣攣發作、全身強直-陣攣發作和部分性發作。
  • 肌陣攣發作：面部、肢體或軀幹突然抽搐，發作時，不伴有意識喪失；
  • 無張力性發作：肢體突然失去張力，不能維持姿勢，可表現為倒地；
  • 強直性發作：肌肉強直性收縮，維持一個姿勢，意識喪失，發作期間，可出現遺尿、眼球翻動等；
  • 不典型失神發作：表現為片刻的發呆、發怔、兩眼失神、動作停止、跌倒、突然張口、流涎等。
• 嬰兒痙攣症：主要為嬰兒期起病，又稱嬰兒點頭痙攣，伴有智力低下。
  • 鞠躬樣痙攣；
  • 點頭樣痙攣；
  • 閃電樣痙攣：可表現為突然頭向一側或一側肢體抽搐、眼球上翻、頭向後仰、伸腳、角弓反張。
• 複雜部分性發作
  • 特殊感覺性發作：如幻嗅（鉤回發作）、幻視（視物變大、變小、變遠、變近和失真感）、幻聽及幻味等；
  • 內臟感覺性發作：如胸腹熱氣上湧感、心悸、腹痛、便急感等；
  • 記憶障礙發作：如陌生感、熟悉感（似曾相識、舊地重遊等）；
  • 情感障礙發作：如恐懼、焦慮、欣快、憤怒等；
  • 思維障礙發作：如強迫思維、妄想等；
  • 自動症：簡單的自動症表現行為自動症、口咽自動症；複雜的自動症表現夜遊症和漫遊症等。

難治性癲癇可能會引起哪些併發症？

• 癲癇持續狀態：較普通癲癇，難治性癲癇更容易發展為癲癇持續狀態。而癲癇持續狀態可導致不可逆腦損傷，致殘率和死亡率很高；
• 抑鬱症：難治性癲癇長期反覆發作，影響日常生活，極易影響患者的心理狀態，出現抑鬱、焦慮情緒，嚴重時，有自殺傾向或自殺行為；
• 外傷：癲癇難以控制，且頻繁發作，極易導致跌倒，發生外傷；
• 智力發育遲滯：尤其對兒童難治性癲癇來說，長期反覆發作，嚴重影響腦功能；
• 猝死：控制差的癲癇發作，易伴發肺水腫、發作中窒息、自主神經性發作導致心律失常、抗癲癇藥物的副作用等情況，均可能導致發作中或發作後的突然死亡。

除了年齡和家族病史之外，多數病因是可以控制的。做到以下幾點，可以預防難治性癲癇的發生，並延緩病情進展：

• 規律鍛鍊；
• 健康飲食；
• 戒菸、戒酒；
• 積極治療原發病；
• 定期監測藥物濃度；
• 保證充足睡眠，並及時緩解壓力。