天使綜合徵：症狀、病因及如何治療

天使綜合徵（Angelman Syndrome，簡稱AS）是一種由UBE3A基因缺失或異常表達引起的神經發育障礙性疾病。主要特徵包括：嚴重發育遲緩或智力低下，語言、運動或平衡發育障礙；頻發發笑、微笑或興奮等快樂行為；小頭畸形；癲癇等。^[1]

• 關鍵遺傳基因的缺失或變異導致神經發育障礙。
• 天使綜合徵對男性和女性的影響相同。據估計，在一般人群中，該病患病率約為1/20000~1/12000。^[2]我國多為散發報道，尚無相關流行病學調查報告。
• AS最主要的病因是母源UBE3A 基因的表達或功能缺陷所致。研究證實，分別來自父母雙方的四種分子機制導致母源UBE3A 基因的功能喪失。其中母源15q11～13 缺失最常見，多數約長5～7 Mb。UBE3A 基因一旦功能失卻，就會引起患者黑質、紋狀體、海馬及小腦浦肯野細胞蛋白泛素化異常，進而影響語言、行為和平衡的正常發育。該病的具體病理機制目前仍不完全清楚。^[1]
• AS患者典型症狀包括：無端笑聲、微笑或興奮，一幅無憂無慮的微笑天使模樣。儘管AS患者可能不會說話，但是許多患者逐漸學會了通過手勢等其他方式交流。其他症狀包括：癲癇、睡眠障礙和進食困難。
• 兒童患者接受語言能力可以足以理解簡單的語言交流。
• 一些兒童患者可能有獨特的面部特徵，但大多數患者面部特徵仍可看出其父母特徵。
• 該病目前尚無特效治療。主要是針對臨床表現，積極展開對症及支援治療。
• 診斷後的健康管理有益提高AS患兒的生活質量。

符合天使綜合徵臨床診斷標準共識和（或）分子遺傳學檢測結果表明母源UBE3A等位基因存在表達或功能缺陷時，即可給予診斷。

哪些情況需要及時就醫？

• 均出現表現（幾乎全部患者均出現的表現）。 具體包括：發育遲滯、語言障礙、運動或平衡障礙，通常是步態障礙和（或）肢體顫動、行為獨特包括頻繁大笑/微笑；明顯的快樂舉止、易興奮性，往往伴有手顫和運動過度行為等。
• 經常性表現（超過80％患者出現的表現）。 經常性表現包括頭圍發育延遲、癲癇發作以及特徵性異常腦電圖（高波幅棘-慢波等）。
• 相關性表現（少於80％患者出現的表現）。相關性表現包括平枕/枕骨凹陷、下頜突出、寬嘴、齒縫稀疏、頻繁流口水、過多的嘴部動作、膚色及髮色淺淡、運動時屈曲手臂、睡眠障礙等。

就診科室

遺傳代謝科，兒科

醫生如何診斷天使綜合徵？

不同發病機制患者在診斷過程中採取的診斷手段不同。

• 遺傳學檢查。遺傳學檢查為該病確診手段，可診斷80％左右的患者。具體包括DNA 甲基化分析，這類方法包括甲基化多重連線依賴式探針擴增技術（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等；UBE3A 基因序列分析；SNP-array 晶片分析可以檢測15 號染色體的微缺失和UPD。
• 大腦ＭＲＩ和腦電圖檢查。腦電圖或ＭＲＩ檢查常能在臨床症狀明顯前及基因診斷前提示本病，從而有助於早期診斷。目前比較公認的AS 特徵性異常EEG包括3 種圖形：①δ圖形；②θ圖形；③後頭部棘慢波圖形。^[3]
• 脊柱側凸檢查。肌肉骨骼檢查可測足部內旋或踝關節半脫位的程度以及跟腱緊繃情況、肌肉張力過低的程度。必要時，轉診骨科。
• 諮詢專家。諮詢臨床遺傳學家和/或遺傳顧問。

醫生可能詢問患兒家長哪些問題？

• 孕產期檢查結果有無異常？
• 有沒有天使綜合徵家族病史？
• 孩子各項發育是否有異常？
• 孩子頭圍發育是否正常？說話是否困難？是否有斜眼？
• 孩子學會走路的年齡是否正常？步態是否正常？
• 孩子睡眠是否正常？
• 孩子是否經常流口水？
• 孩子是否特別迷戀水、紙和塑料？
• 孩子後腦勺是否扁平？
• 在服用哪些藥？

患兒家長可能詢問醫生哪些問題？

• 我的孩子怎麼會得這種病？能治好嗎？
• 孩子需要做哪些檢查？
• 目前都有哪些治療方法？
• 生活習慣對疾病有影響嗎？
• 這個病會遺傳嗎？如果生二胎，需要接受篩查嗎？

天使綜合徵的日常管理應從生活的多方面入手，主要應注意以下幾方面。

• 天使綜合徵患者很容易發生自我傷害，家庭調節和提供一個安全的環境十分重要。
• 應為患兒提供全方位的教育培訓和幫扶計劃。
• 評估嬰幼兒胃食管反流，確保最佳營養狀態的飲食評估。
• 檢查有無斜視、白化病（AS缺失陽性）和視力。斜視可能需要手術矯正。
• 物理治療有助於改善患兒肌肉及口腔運動控制。必要時應使用特殊的椅子和定位器。
• 言語治療必不可少，重點應放在非言語交流方法上。比如，當孩子足夠專心時，就應該開始嘗試教其手語。

迄今為止，天使綜合徵尚無特效療法。診斷後的健康管理至關重要。目前主要是針對臨床表現進行積極的對症及支援治療，這些都有助於提高患兒的生活質量。

• 一旦新生兒出現餵養困難，應檢查是否為吮吸能力弱或不協調所致，並採用特殊奶嘴或其他方法，積極應對；
• 使用抗癲癇藥物預防和控制癲癇發作，目前暫無推薦藥物；
• 針對患兒社會破壞性或自我傷害等不良行為，應採取行為療法進行干預；
• 為了應對孩子語言障礙，應儘早使用輔助溝通工具，比如，圖片卡或交流板，等等；
• 通過使用胸腰椎夾克和（或）手術干預，治療脊柱側凸。
• 基因治療。目前一些基因療法正在積極開展中，比如，利用端粒酶抑制劑或反義寡核苷酸啟用甲基化沉默的父源UBE3A 等位基因，以期達到增加父源UBE3A 等位基因的表達、補充母源UBE3A 等位基因缺陷、最終治療疾病的目的。^[3]

天使綜合徵的遺傳病因主要分為四大類。不同的基因缺陷兒導致的遺傳方式不同，復發風險也有所不同，需要專業的遺傳諮詢。

• 基因缺失型。15q11-13區域母源性缺失，其包括UBE3A基因缺失。此類病例約佔70%~75％。
• 父源單親二體。父源單親二體（UPD）是指15號染色體的兩個拷貝都從父親那裡獲得，進而引起AS，此類AS約佔病患總數的3%~7%。
• 印記缺陷。印記缺陷（ID）指DNA甲基化錯誤引起的遺傳印記中存在缺陷，進而導致AS發生。此類病例約佔2%~4％。由於印記中心DNA被刪除或者遺傳印記中未知或未未確定的缺陷，進而導致AS發生。
• 基因突變型。由於UBE3A基因的突變，導致天使綜合徵復發風險高達50％。

患者在新生兒期通常無異常表現，６個月大的時候首次出現發育遲滯表現，１歲後出現典型臨床症狀顯現。50%的患兒在１歲前出現小頭畸形，也可能出現斜視或身體不自主顫抖。

天使綜合徵有哪些症狀？

該病臨床確定診斷往往需要數年時間。按照臨床表現出現頻率不同分為：均出現的表現（100％患者）、經常性表現（80％以上患者）、相關性表現（20％～80％患者）三類。

均出現的表現 

孕產病史、出生體重和出生頭圍均正常。顱腦MRI/CT 除輕微皮質萎縮、髓鞘發育不良外，多無結構異常；運動能力也算正常；6～12 個月出現嚴重發育遲緩；語言障礙顯示為無或極少量詞彙，重複性語言和非語言交往能力強於表達性語言能力；運動或平衡障礙常表現為共濟失調以及四肢震顫；異常的行為特徵表現為：頻繁大笑或微笑、明顯的興奮動作或快樂舉止、常伴拍手或多動。

經常性表現 

頭圍增長落後，隨訪至2 歲仍表現為小頭畸形（50%的患兒在1歲前出現小頭畸形）；1～3 歲期間常出現癲癇；腦電圖異常：特徵性高波幅棘-慢波。

相關性表現 

2.5～6歲之間，枕部（後腦勺）扁平；舌頭突出；吸吮或吞嚥障礙；嬰兒期餵養困難；肌張力低（可能持續為食管反流）；巨大下頜；牙間隙寬；愛流口水；過度咀嚼動作；斜視；面板色素減退，與家人相比頭髮和眼睛顏色淺（僅見於缺失型）；下肢腱反射亢進，步態僵硬如機器人；前臂高抬、彎曲或前傾，尤其是行走時；步基寬；對熱敏感性高；異常睡眠-覺醒週期、睡眠少；迷戀水、紙、塑料；進食相關行為異常；肥胖（多見於年長、非缺失型患者）；脊柱側凸；便祕。^[2]

要保證天使綜合徵患者過上健康生活，一些必要的預防措施有助於防患於未然。比如：

• 許多患兒家庭已經對孩子的臥室進行了“安全和封閉”改造，以防止孩子夜間突然清醒後的發生破壞行為。一種有效的方法是，睡前1小時讓患兒服用0.3毫克褪黑激素。
• 為了預防患兒便祕，應確保其飲食富含高纖維，一旦發生便祕應在醫生指導下使用瀉藥或潤滑劑。