戊二酸血癥Ⅰ型：症狀、病因及如何治療

戊二酸血癥I型（Glutaric Acidemia Type Ⅰ，簡稱 GA1）又稱戊二酸尿症Ⅰ型（Glutaric Aciduria Type Ⅰ）或戊二醯輔酶A脫氫酶缺乏（Glutaryl-CoA Dehydrogenase Deficiency），是一種常染色體隱性遺傳有機酸血癥。其病因是細胞內戊二醯輔酶 A 脫氫酶（GCDH）缺乏導致賴氨酸、羥賴氨酸及色氨酸代謝紊亂，造成體內大量戊二酸、3-羥基戊二酸堆積而致病。這些化學物質的累積會損害大腦（尤其是控制身體運動的基底神經節）。其主要臨床表現為大頭畸形、進行性肌張力異常和運動障礙。

戊二酸血癥I型（glutaric cademia type Ⅰ簡稱 GA1）是一種常染色體隱性遺傳病。因細胞內戊二醯輔酶A脫氫酶（GCDH）缺乏導致氨基酸代謝紊亂，進而造成體內大量戊二酸蓄積，引起代謝紊亂和腦部（尤其是控制身體運動的基底神經節）損傷。
GA1 致死及致殘率高。但是早診斷，早治療，多數患者預後較好。
大多數國家已將 GA1 列入新生兒篩查專案。但我國尚未做到^[1]。
GA1 在世界範圍內的發病率約為 1/100000，具有種族和地域差異。我國國內報道約為 1/60000。

臨床觀察和身體檢查有助於識別上述明顯的 GA1 症狀。為了進一步明確診斷，醫生還可能建議患者進行以下檢查：

常規實驗室檢測：
- 血檢：貧血、肝功能異常、代謝性酸中毒、高乳酸血癥、高氨血癥、低血糖、酮血和酮尿等。
- 腦脊液檢測：正常。
- 尿檢：大量戊二酸和少量 3-羥基戊二酸。
血串聯質譜檢測：戊二醯肉鹼增高，戊二醯肉鹼與辛醯肉鹼比值增高，遊離肉鹼降低。
尿有機酸分析：戊二酸及 3-羥基戊二酸增高，有助於診斷。
腦影像學檢查：
- 腦 CT 掃描結果多為異常，腦外側裂及前縱裂增寬、腦白質減少、額顳葉腦發育不全、顳極蛛網膜囊腫、雙側側腦室擴張、顳極前方蛛網膜囊腫、顳頂部硬膜下慢性血腫；
- MRI 可見皮質萎縮、側腦室擴大，尾核和豆狀核縮小、密度增高，提示纖維化。額顳部發育不全和室管膜下結節是晚髮型 GA1 患者 MRI 的典型表現。
酶活性檢測：GCDH 酶學分析是 GA1 診斷的金標準。GCDH 酶活性出現不同程度缺陷，有助確診。
基因檢測：GCDH 的 2 個等位基因存在致病突變，可明確診斷。
新生兒篩查：在症狀出現之前篩查出患者，並及時治療，可減輕甚至避免神經系統損害^[2]^[3]。

哪些情況需要及時就醫？

當患兒出現頭圍快速增大、肌張力低下、餵養困難、嘔吐及昏迷、意識喪失等危象時，應立即就醫。

就診科室

兒科

醫生如何診斷戊二酸血癥Ⅰ型？

患者出現頭圍快速增大、發育滯後、肌張力障礙等典型症狀，可初步診斷 AG1。
血戊二醯肉鹼增高，戊二醯肉鹼與辛醯肉鹼比值增高，遊離肉鹼降低；尿戊二酸及 3-羥基戊二酸增高，有助進一步確診。
基因診斷結果顯示 2 個等位 GCDH 基因突變，即可確診^[4]。

醫生可能詢問患者哪些問題？

是否發現新生兒出生後頭圍快速增大？
孩子頭部運動是否失控？
孩子是否有餵養困難問題？
孩子有沒有經常出現伸舌或怪異表情？
孩子是否嘔吐？
孩子肌肉是否僵硬？

患者可能詢問醫生哪些問題？

戊二酸血癥Ⅰ型是一種什麼樣的疾病？嚴重嗎？
我的孩子怎麼會得這種病？能治好嗎？
這種病對孩子今後的生育能力有影響嗎？
診斷需要做哪些檢查？
目前都有哪些治療方法？
這個病會遺傳嗎？
如果生二胎，需要接受篩查嗎？

飲食控制：患兒適宜低蛋白、高碳水化合物飲食。少食多餐，避免低血糖導致代謝危象。
康復訓練：患兒運動能力低下，堅持康復訓練至關重要，但應避免疲勞。
預防感染：患兒生長髮育相對遲緩，免疫力弱，因而日常保暖和預防感染極為重要。

治療原則：減少戊二酸及其旁路代謝產物的生成，加速其清除。治療方法以飲食治療、左卡尼汀治療和對症治療為主。

飲食治療。6 歲前嚴格限制天然蛋白質，減少賴氨酸和色氨酸的攝入。患兒應選擇去除賴氨酸和色氨酸的 GA1 專門配方奶粉。6 歲後可視病情適當放寬，但仍需保持低賴氨酸飲食。
左卡尼汀治療。急性期靜脈滴注或肌內注射，穩定後口服維持。6 歲前左卡尼汀 50～100mg/（kg·d），6 歲以後 30～50mg/（kg·d），需終身維持治療。這種治療方法在早期診斷的患兒中可大大降低急性腦病的發病率和病死率。
對症治療。
- 對於肌張力不全患者，可給予巴氯芬。
- 對於急性期伴發感染的患者，應補充液體、左卡尼汀、葡萄糖、碳酸氫鹽和精氨酸，糾正酸中毒，保證熱量，以防止或減輕腦紋狀體損傷。
- 出現急性腦病危象時，需採取積極的對症治療以及避免出現神經系統嚴重併發症^[2]。

已報道的 GCDH 基因突變多達208種（http://www.hgmd.cf.ac.uk），該基因突變會導致 GCDH 酶活性降低或缺失，進而造成賴氨酸、羥賴氨酸和色氨酸分解代謝受阻，導致戊二酸、3-羥基戊二酸等旁路代謝產物在體內大量蓄積，最終引起以神經系統損害為主的多臟器損害，嚴重可致急性腦病危象^[2]。

GA1 多發人群為嬰幼兒。大多數患兒於嬰幼兒期發病，表現多樣。發病越早，症狀越重，預後越差。

戊二酸血癥Ⅰ型有哪些症狀？

大多數患兒於嬰幼兒期發病，症狀多樣：

頭圍快速增大（約佔病例 75%），頭部運動失控；
肌張力低下，餵養困難；
嘔吐；
意識喪失，驚厥發作；
表情怪異，伸舌；
肌肉強直。

常在感染、高蛋白飲食、疲勞或預防接種等應激刺激後加重：

酮症；
嘔吐；
腦病危象（昏迷、驚厥）；
肝大；
錐體外系腦性癱瘓。

患者常在 10 歲內死於伴發疾病或 Reye 樣發作，歲年齡增長，發作減少。極少數患者於青春期甚至成年期發病，首次發病前無症狀。

患者的父母及兄弟姐妹應接受 GCDH 基因檢測，遺傳諮詢，積極預防 GA1。
父母再生育時，應通過胎兒基因分析可進行產前診斷。
成年患者在生育前應進行遺傳諮詢，女性患者孕期及哺乳期需密切監測代謝狀況、心功能及肝腎功能，保證營養。
新生兒篩查：通過足跟血氨基酸及醯基肉鹼譜分析，可在無症狀時期或疾病早期發現 GA1 病例。早期發現並積極干預，可避免發病，保護大腦。