小兒動脈肝臟發育異常綜合徵：症狀、病因及如何治療

小兒動脈肝臟發育異常綜合徵由 Alagille 等於 1969 年首次報道，是一種常染色體顯性遺傳病，常累及多個系統。這種綜合徵主要影響肝臟，由肝內膽管缺乏引起顯著的膽汁淤積。可能有心臟受累，還可以出現蝶椎骨、眼部問題和血管病變。

小兒動脈肝臟發育異常綜合徵的發病率預計為 1/10 萬，沒有明顯的性別差異。
95% 左右的小兒動脈肝臟發育異常綜合徵由位於染色體 20p12 的 Jagged1 基因突變引起。
臨床表現多樣，即使在同一家族中，臨床表現也各不相同，通常累及肝臟（膽汁淤積、瘙癢等）、心臟（主要累及肺動脈）、腎及骨骼（腎發育不良、病理性骨折等）、眼（表現為角膜後胚胎環改變）等。面部特徵性異常表現為前額突出、眼球深陷伴眼距中度增寬、尖下頜、鞍形鼻並前端肥大等。
治療上包括：抗組胺類藥、阿片受體拮抗劑，緩解瘙癢；熊去氧膽酸、苯巴比妥，促進膽鹽排出；利福平，止癢及減少膽鹽產生。藥物治療效果差的患兒，可選擇迴腸切除術及膽腸吻合術。本病多合併有血管畸形，行肝移植術時，發生肝外併發症的風險大，因此，肝移植僅適用於終末期肝病患者。
本病預後差異大，輕者生活質量及壽命均不受影響，重者常伴發嚴重併發症。有報道該病 20 年生存率為 75%，多數患兒死於嚴重心血管疾病、感染及進行性肝病。新生兒期即出現膽汁淤積的患兒預後差，需早期行手術干預。

哪些情況需要及時就醫？

出生後如有持續性黃疸，出現全身面板瘙癢，肌腱或皮下伴有色斑如黃色瘤等慢性肝內膽汁淤積徵象，或有前額突出、眼球凹陷、眼距增大、鞍形鼻、下顎尖小、向前伸出等特徵性的外貌，或出現生長髮育、智力發育及性腺發育延遲，或伴有先天性心血管異常等時，需及時就醫。

建議就診科室

兒科
小兒外科
肝膽外科

醫生如何診斷？

醫生診斷該病主要依據臨床特徵，當患兒存在上述七分之三的主要特徵時，就可診斷為小兒動脈肝臟發育異常綜合徵。
肝組織學上的膽管貧乏已不再被認為是診斷本病的必備條件，可以用膽汁淤積來代替。6 個月以下嬰兒可能不會出現明顯的膽管貧乏，甚至可能出現導管增生，這可能導致誤診為膽道閉鎖。
肝試驗顯示肝功能異常表現為直接膽紅素升高，血清轉氨酶、血清膽汁酸、膽固醇、甘油三酯和 γ-谷氨醯轉肽酶水平升高時，與更壞的結果相關。可能需要進行肝臟超聲、99 m 鎝掃描和肝臟活檢。

其它輔助檢查：

尿液分析可能有助於檢測腎小管酸中毒；
大便檢查可能顯示胰腺功能不全；
超聲心動圖用於評估心臟狀況；
X 線檢查可評估是否存在蝶椎骨和其他骨骼的異常。

另外，還可能進行眼科檢查、發育評估、血管造影。遺傳諮詢也有助於診斷，也可以通過基因檢測確認臨床診斷。

醫生可能詢問患者哪些問題？

年齡多大了？生長髮育是否正常？
家屬是否有類似疾病？是否有類似症狀？
症狀是什麼時候出現的？
症狀持續加重還是維持穩定？
是否自行用過藥？
是否有先天性心臟病等其他疾病史？

可以諮詢醫生哪些問題？

什麼原因導致了小兒動脈肝臟發育異常綜合徵？
需要做哪些檢查以確診？
推薦採用什麼方案治療？
需要治療多長時間？
能治癒嗎？會復發嗎？
有併發症和後遺症嗎？
治療期間應注意哪些事項？

治療過程中需控制脂肪以及脂溶性維生素的攝入。

低脂飲食：進食含脂類物質，尤其是甘油三酯、膽固醇比例較少的食物。
脂溶性維生素：包括維生素 A、D、E、K，它們不溶於水，而溶於脂類及脂肪溶劑。

遵循綜合診治的治療原則。分為以下三方面：

對於肝病，治療主要是支援性的，嘗試服用有助於治療膽汁淤積的藥物（如熊去氧膽酸、納曲酮、利福平、科爾塞維侖和膽總管胺）改善嚴重瘙癢和黃瘤。
- 適當糾正維生素缺乏至關重要。
- 膽甾胺（12~15 g/天）用於治療瘙癢和/或高脂血症。
- 頑固性瘙癢也可能對利福平（從 10 mg/kg/天開始）和抗組胺藥產生反應。
- 熊去氧膽酸（10~15 mg/kg/天至 45 mg/kg/天）通常對改善膽汁淤積有效。
- 飲食中應含有中鏈甘油三酯。
外科部分膽道內轉移和迴腸排除也被用於這一目的，而不防止肝病進展。儘管 Kasai 手術（肝門空腸吻合術）用於膽道閉鎖患者，但該手術對小兒動脈肝臟發育異常綜合徵沒有益處，可能會惡化預後。
由於本病多合併有血管畸形，行肝移植術發生肝外併發症的風險大，因此，肝移植僅適用於終末期肝病及嚴重的、無法忍受的瘙癢症。

疾病發展及轉歸

小兒動脈肝臟發育異常綜合徵的預後和死亡風險，隨器官受累程度和嚴重程度而有所不同。嚴重的心臟或肝臟疾病可導致早期死亡，血管意外可導致晚期死亡。本病預後差異大，輕者生活質量及壽命均不受影響，重者常伴嚴重併發症。

有報道，該病 20 年生存率為 75%，多數患兒死於嚴重心血管疾病、感染及進行性肝病。新生兒期即出現膽汁淤積的患兒，預後通常較差，需早期行手術干預。

小兒動脈肝臟發育異常綜合徵是什麼原因引起的？

常染色體異常可能通過影響肝內動脈分支發育，也可能通過調節肝內膽管發育，使膽道上皮細胞重塑成肝細胞，而引起小葉間膽管減少或缺乏，出現膽汁淤積。

孕婦接觸危害因素，包括煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。

哪些人容易患小兒動脈肝臟發育異常綜合徵？

常染色體顯性遺傳性疾病，通常為：

患病者的父母中有一方受累；
父母中有一方受累而本人未受累時，其子孫也不會受累；
受累者子女中的發生率為 50%，男女機率相等。

小兒動脈肝臟發育異常綜合徵有哪些症狀？

患兒出生後就開始出現持續性黃疸，3 個月左右時全身面板出現瘙癢，肌腱或皮下伴有色斑如黃色瘤等慢性肝內膽汁淤積徵象。該病可累及多個器官，心、肝、腎、骨骼、眼睛異常及特殊面容是其最常見的臨床表現:

心臟缺陷：見於超過 90% 的患者，包括周圍肺動脈狹窄（67%）、法洛四聯症（16%）、室間隔缺損、房間隔缺損、主動脈狹窄和主動脈縮窄。
肝臟表現：通常表現為膽道貧乏引起的膽汁淤積、結合性高膽紅素血癥、瘙癢、黃瘤、肝硬化。
腎異常：以腎發育不良、腎小球系膜脂中毒和腎小管酸中毒為特徵。
骨骼異常：包括蝶椎骨、半椎骨和/或長骨病理性骨折。
眼科表現：角膜後胚胎環是其特徵性眼部改變，但少部分正常人亦可有此表現，因此單獨出現診斷價值有限，只有同時存在其他異常時才有意義。
畸形面容：以前額突出、寬闊、眼睛深陷、耳朵突出、三角臉、下巴尖、鼻樑寬為特徵。
血管系統異常：當出現時，通常與神經血管異常有關，如動脈瘤、Moyamoya 綜合徵、腦動脈異常、腎血管異常和中主動脈綜合徵。

小兒動脈肝臟發育異常綜合徵的併發症有哪些？

生長髮育延遲，智力發育遲滯，出現黃色瘤，常伴有先天性心血管異常。
性腺功能低下，表現為性器官及第二性徵不發育。

本病屬常染色體顯性遺傳病，應注重預防，預防應從孕前貫穿至產前。

婚前體檢在預防出生缺陷中起著積極作用，作用的大小取決於檢查的專案和內容，主要包括血清學檢查（如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒）、生殖系統檢查（如篩查宮頸炎症）、普通體檢（如血壓、心電圖）以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病諮詢工作。
孕婦應儘可能避免接觸危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。妊娠期產前保健的過程中，需進行系統的出生缺陷篩查，包括定期超聲檢查、血清學篩查等，必要時進行染色體檢查。
孕婦可以進行分子遺傳學檢查或植入前遺傳學診斷，另一個有用的工具是胎兒超聲檢查，特別是胎兒超聲心動圖可以檢測到心臟的重要結構缺陷。
一旦出現異常結果，需明確是否要終止妊娠、胎兒在宮內的安危、出生後是否存在後遺症、是否可治療、預後如何等。採取切實可行的診治措施。