小兒溶血尿毒綜合徵：症狀、病因及如何治療

溶血尿毒綜合徵（Hemolytic uremic syndrome，HUS）是以微血管性溶血性貧血、血小板減少及急性腎衰竭為特徵的一種臨床綜合徵。

HUS 屬於血栓性微血管性疾病（thrombotic microangiopathy，TMA），是兒童急慢性腎衰竭最常見的原因之一。
根據病因不同，分為典型 HUS 和非典型 HUS（aHUS）。傳統上，典型 HUS 是由產志賀毒素大腸埃希菌（STEC）引起，又稱為腹瀉相關 HUS，aHUS 則指非腹瀉相關型 HUS。目前， aHUS 指補體旁路途徑調控異常所致的 TMA，而感染、藥物、代謝病、器官移植和惡性腫瘤等相關的稱為繼發性 TMA。
STEC 是兒童 HUS 的最常見病因，佔 90% 左右。據報道，在美國和西歐 5 歲以下兒童中，STEC-HUS 的年發病率約為 2~3 例/10萬。
aHUS 在人群中的發病率尚無確切資料。據統計，每年成人中發病率為 0.20/105，兒童則高於成人，為 0.33/105。近年來 HUS 有增多趨勢，在發達國家尤為明顯。
多數患兒可有腹瀉或上呼吸道感染的病史，出現面色蒼白、黃疸、肝大、血尿、腰背部痠痛、面板黏膜出血點等表現。急性腎功能衰竭患兒可出現少尿、無尿，少數伴有高血壓。
輸注血漿和血漿置換是目前治療 HUS 最有效的方法，但對不同病因的 HUS，選擇不同。
aHUS 表現個體差異很大，多數患兒逐漸加重並且病情呈破壞性，易反覆。急性期病死率高達 25%。在疾病復發時如未得到及時有效治療，仍可進展為終末期腎病，透析依賴率達 50%。

哪些情況需要及時就醫？

如果孩子出現乏力、噁心、嘔吐、食慾差、腹瀉或者血性腹瀉，或有尿量減少、出現高血壓等情況時，應及時就醫。

如出現以下情況應立即就醫或撥打 120。

煩渴、面板乾燥、低血壓、少尿等。
癲癇發作、昏迷、腦卒中等。
嚴重高血壓，甚至引起抽搐。
大量血便，嚴重腹痛，懷疑腸壞死和穿孔或腸套疊等。

建議就診科室

兒童腎臟內科
嚴重者需要入住重症監護室（ICU）

醫生如何診斷 HUS？

具有微血管性溶血性貧血、消耗性血小板減少及急性腎功能不全等三聯徵即可診斷 HUS。根據三聯徵是否全部具備分為部分型及完全型 HUS。

可能接受的相關檢查如下。

血常規。血紅蛋白短期內急劇下降，血紅蛋白＜100g/L，伴有程度不等的網織紅細胞升高，同時有血小板降低，血小板＜150×10⁹/L。
外週末梢血塗片.可見破碎紅細胞。
尿常規。可有蛋白尿和血尿。
病原菌檢測。大便可能發現病原菌。但是糞便培養的結果可能不可靠，因為細菌只在糞便中只停留幾日，即使存在，糞便樣本培養的結果也可能為陰性。
肝腎功能。血清乳酸脫氫酶水平升高，多有總膽紅素以及間接膽紅素升高。血尿素氮和肌酐有不同程度升高。部分患兒可出現電解質紊亂、代謝性酸中毒等。
抗體檢測。直接抗人球試驗（Coomb's 試驗）和自身抗體均陰性。
補體檢測。血漿補體 C3 下降而 C4 正常。
凝血功能檢測。包括凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間，以鑑別 HUS 與瀰漫性血管內凝血（DIC）。
抗 H 因子抗體檢測。獲得性補體調控缺陷 aHUS 患兒中，抗 H 因子抗體滴度升高。
血漿 ADAMST13 活性。aHUS 患兒的血漿 ADAMST13 活性多＞10%，而 TTP 患兒血漿 AD⁃AMST13 活性多＜10%。
病理檢查。腎臟活檢病理表現具有提示作用。
基因檢測。先天性補體調控缺陷患兒中，可以有相關基因發生突變。

醫生可能詢問患者哪些問題？

起病之前有沒有腹瀉、上呼吸道感染等症狀？
有無動物接觸史，有無腹瀉患者接觸史？
有無血尿、乏力、黃疸等症狀？已經出現了多久？嚴重程度如何？
有沒有相關家族史？
在服用哪些藥？有無其他可能與 HUS 相關的疾病或情況，如器官移植、惡性腫瘤或妊娠等？

患者可以諮詢醫生哪些問題？

我是怎麼患上 HUS 的？能治好嗎？
我需要做哪些檢查？要吃哪些藥？
目前都有哪些治療方法？哪種方法最適合我的病情？
這個病有傳染或遺傳的可能嗎？我的家人需要接受篩查嗎？

初次恢復後的腎功能衰竭風險不容忽視，因而推薦長期複查。
推薦對 STEC-HUS 患者每年評估 1 次，至少持續 5 年，以監測高血壓、蛋白尿和腎功能不全的發生。每次複查應包括血壓測定和腎功能評估，後者包括尿液分析和血肌酐濃度測定。
定期鍛鍊身體，適當運動，防治感染。
如果懷孕，推薦在複查時評估有無血壓增高和蛋白尿。

一般治療

密切監測生命體徵，控制血壓，維持水電解質平衡。補充充足的維生素及能量等。當血紅蛋白小於 6g/dl 或血細胞容積小於 18% 時，可輸注濃縮紅細胞，紅細胞輸注的目標值在 8~9g/dl。由於輸注血小板會加重微血栓形成，故一般情況下不建議輸注血小板。
當無尿超過 1 天，尿素氮迅速升高，血鉀頑固升高以及（或）伴有水腫、心衰和頑固性高血壓時，常要立即進行血液透析或腹膜透析治療。腹膜透析不加重出血傾向，特別適用於兒童或嬰幼兒。

病因治療

大腸埃希桿菌感染者，由於抗生素可使細菌死亡並釋放更多毒素使症狀惡化，因而，典型 HUS 是否應用抗生素仍存在爭議。對於器官移植或化療藥物相關的 HUS，應及早停用相關藥物。

血漿治療

輸注血漿和血漿置換是目前治療 HUS 最有效的方法。在大腸埃希桿菌感染相關性 HUS 中通常不使用血漿置換，但目前認為對於有嚴重感染、膿毒症、嚴重腎損害、伴有嚴重神經系統症狀的 STEC-HUS 可以個體化使用血漿置換。對抗 H 因子抗體陽性患兒，血漿置換需聯合免疫抑制劑治療。
如在無依庫珠單抗情況下，臨床診斷 aHUS 後，建議 24 小時內進行血漿治療。建議每天 1 次，連續 5 天；之後每週 3～5 次，連續 3～4 周。爭取達到血清學緩解，至少 2 周血小板＞150 ×10⁹／L，溶血停止，再考慮停止血漿置換治療。

藥物治療

針對抗 H 因子抗體陽性的 aHUS 患兒，應用糖皮質激素和免疫抑制劑配合血漿置換會有更穩定的療效。免疫抑制劑可以選用環磷醯胺或黴酚酸酯。免疫抑制劑的具體劑量療程尚無統一標準。
利妥昔單抗已被推薦用於補體 H 因子異常的患者。
依庫珠單抗（Eculizumab）現已用於治療補體介導的 HUS 患者，對中樞神經系統受累的 STEC-HUS 患者也可能有益。在應用該藥之前 2 周，應進行腦膜炎球菌疫苗的接種，如果患兒來不及進行預防接種，強烈推薦預防性應用抗生素予以保護。
其他，如阿司匹林等，對 HUS 的治療還沒有一致的結論。

腎臟移植

進展至終末期腎病的 STEC-HUS 患者接受腎移植後，效果可，複發率低。而對於 aHUS 患兒，腎移植後複發率高，效果不理想，需要慎重考慮。

其他治療方法

對於血漿治療無效和復發的 HUS，可行脾切除術。可溶性補體抑制劑（CR1）可阻止補體介導的腎損害、肝功能異常。

疾病發展和轉歸

STEC-HUS 恢復良好，血液系統表現通常在 1~2 周內完全消退，腎功能恢復通常良好，死亡率小於 5%。初次恢復後，腎功能衰竭的風險不容忽視，因而推薦長期複查。aHUS 恢復情況較差，約 25% 在急性期死亡，約 50% 的 aHUS 進展至終末期腎病。補體因子 H 基因突變的患者一般結局不良，大多數在起病 1 年內進展至終末期腎病或死亡。而 CD46 基因突變的患者通常不會進展至終末期腎病，但常見覆發。補體因子 I 基因突變患者的病程介於補體因子 H 突變患者與 CD46 基因突變患者之間，1/2 的患者在起病 2 年內進展為 ESRD 或死亡。

HUS 是什麼原因引起的？

感染因素。感染是誘發 HUS 的首要因素。大腸桿菌、志賀痢疾桿菌、傷寒桿菌、肺炎鏈球菌等細菌感染，以及柯薩奇病毒、埃可病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）等感染均可誘發。
遺傳因素。
器官移植、腫瘤和化療藥物因素。免疫抑制藥物，如環孢素、他克莫司等，及抗腫瘤藥物，如絲裂黴素等，均可以誘發 HUS。

哪些人易患 HUS？

家庭成員中有人同時發生 HUS，提示為感染性病因，尤其是 STEC-HUS。
可能暴露於 STEC，提示 STEC-HUS 的可能。暴露史包括吃未煮熟的碎牛肉或其他可能被牛糞汙染的食物、在可能被汙染的湖泊或水池中游泳，或接觸過家畜。
家族成員患有 aHUS。
在之前 aHUS 還未被充分認識的時期，家族成員曾被診斷過 HUS、TTP 或 TMA。
既往 HUS 發作，提示為補體介導的 HUS。
有不明原因腎功能衰竭的病史。
曾使用環孢素、他克莫司等免疫抑制藥物，或絲裂黴素等抗腫瘤藥物。
接受實體器官移植受者，患惡性腫瘤或妊娠等。

多數患兒有乏力、噁心、嘔吐、飲食差等症狀，典型 HUS 伴有腹瀉或者血性腹瀉，aHUS 一般無血便和大腸埃希菌感染。除急性溶血性貧血、血小板減少和腎損傷症狀外，也可以有神經系統症狀、心力衰竭、呼吸紊亂、高血壓、小腸結腸炎等多器官系統損傷表現。

HUS 有哪些常見症狀？

HUS 主要影響 5 歲以下的兒童，aHUS 在各年齡（包括 6 月齡以下）均可發病，男女比例基本相同。HUS 常見症狀包括以下。

多數有乏力、噁心、嘔吐、飲食差等症狀，典型 HUS 伴有腹瀉或者血性腹瀉，少數患兒有上呼吸道感染症狀。
微血管病性溶血性貧血相關表現。表現為面色蒼白、黃疸、肝大、血尿或者醬油色尿、腰背部痠痛。
消耗性血小板減少相關表現。表現為面板黏膜出血點。
急性腎衰竭。90% 以上患兒會出現急性腎功能衰竭，表現為少尿、無尿等，少數伴有高血壓表現，典型 HUS 的高血壓常為一過性，隨腎功能好轉可以恢復正常。

HUS 常見併發症包括哪些？

中樞神經系統表現。如癲癇發作、昏迷、腦卒中、偏癱等。多達 20% 的 STEC-HUS 患者可存在中樞神經系統異常，嚴重受累可能增加死亡風險。
高血壓。可能導致神經系統症狀並且需要緊急降壓治療。
胃腸道受累。從食管到肛周區的任何部位均可以受累。嚴重的胃腸道併發症包括出血性結腸炎、腸壞死和穿孔、直腸脫垂、腹膜炎和腸套疊等。結腸透壁性壞死可能導致結腸狹窄。
心功能不全。心功能不全可以由心肌缺血導致，也可以由液體負荷過大導致。
糖耐量受損。約 10% 的患者在疾病急性期可以發生葡萄糖耐量減低，可能出現一過性的糖尿病，很少發生永久性糖尿病。
肝損害。常有肝腫大和/或、轉氨酶升高。
血液系統表現。除貧血和血小板減少外，腹瀉相關型 HUS 中也常見白細胞增多，白細胞計數越多，恢復情況越差。

STEC-HUS 的預防依賴於減少感染風險的措施，比如建造更安全的屠宰場，規範肉類加工、生肉產品的加工，恰當烹飪食物及注意個人衛生等，減少大腸埃希菌等感染。
避免喝生奶、其他未經巴氏消毒的奶製品、未經巴氏消毒的果汁，不吃生面粉或生麵糰以及與當前暴發相關的其他食品。
手衛生對於降低傳播風險也很重要。
對人或牛進行疫苗接種，或許能促進其對大腸埃希菌 O157：H7 和/或志賀毒素的免疫力，但疫苗接種的作用仍不確定。