小兒溶血尿毒綜合徵:症狀、病因及如何治療
溶血尿毒綜合徵(Hemolytic uremic syndrome,HUS)是以微血管性溶血性貧血、血小板減少及急性腎衰竭為特徵的一種臨床綜合徵。
- HUS 屬於血栓性微血管性疾病(thrombotic microangiopathy,TMA),是兒童急慢性腎衰竭最常見的原因之一。
- 根據病因不同,分為典型 HUS 和非典型 HUS(aHUS)。傳統上,典型 HUS 是由產志賀毒素大腸埃希菌(STEC)引起,又稱為腹瀉相關 HUS,aHUS 則指非腹瀉相關型 HUS。目前, aHUS 指補體旁路途徑調控異常所致的 TMA,而感染、藥物、代謝病、器官移植和惡性腫瘤等相關的稱為繼發性 TMA。
- STEC 是兒童 HUS 的最常見病因,佔 90% 左右。據報道,在美國和西歐 5 歲以下兒童中,STEC-HUS 的年發病率約為 2~3 例/10萬。
- aHUS 在人群中的發病率尚無確切資料。據統計,每年成人中發病率為 0.20/105,兒童則高於成人,為 0.33/105。近年來 HUS 有增多趨勢,在發達國家尤為明顯。
- 多數患兒可有腹瀉或上呼吸道感染的病史,出現面色蒼白、黃疸、肝大、血尿、腰背部痠痛、面板黏膜出血點等表現。急性腎功能衰竭患兒可出現少尿、無尿,少數伴有高血壓。
- 輸注血漿和血漿置換是目前治療 HUS 最有效的方法,但對不同病因的 HUS,選擇不同。
- aHUS 表現個體差異很大,多數患兒逐漸加重並且病情呈破壞性,易反覆。急性期病死率高達 25%。在疾病復發時如未得到及時有效治療,仍可進展為終末期腎病,透析依賴率達 50%。
哪些情況需要及時就醫?
如果孩子出現乏力、噁心、嘔吐、食慾差、腹瀉或者血性腹瀉,或有尿量減少、出現高血壓等情況時,應及時就醫。
如出現以下情況應立即就醫或撥打 120。
- 煩渴、面板乾燥、低血壓、少尿等。
- 癲癇發作、昏迷、腦卒中等。
- 嚴重高血壓,甚至引起抽搐。
- 大量血便,嚴重腹痛,懷疑腸壞死和穿孔或腸套疊等。
建議就診科室
- 兒童腎臟內科
- 嚴重者需要入住重症監護室(ICU)
醫生如何診斷 HUS?
具有微血管性溶血性貧血、消耗性血小板減少及急性腎功能不全等三聯徵即可診斷 HUS。根據三聯徵是否全部具備分為部分型及完全型 HUS。
可能接受的相關檢查如下。
- 血常規。血紅蛋白短期內急劇下降,血紅蛋白<100g/L,伴有程度不等的網織紅細胞升高,同時有血小板降低,血小板<150×109/L。
- 外週末梢血塗片.可見破碎紅細胞。
- 尿常規。可有蛋白尿和血尿。
- 病原菌檢測。大便可能發現病原菌。但是糞便培養的結果可能不可靠,因為細菌只在糞便中只停留幾日,即使存在,糞便樣本培養的結果也可能為陰性。
- 肝腎功能。血清乳酸脫氫酶水平升高,多有總膽紅素以及間接膽紅素升高。血尿素氮和肌酐有不同程度升高。部分患兒可出現電解質紊亂、代謝性酸中毒等。
- 抗體檢測。直接抗人球試驗(Coomb's 試驗)和自身抗體均陰性。
- 補體檢測。血漿補體 C3 下降而 C4 正常。
- 凝血功能檢測。包括凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間,以鑑別 HUS 與瀰漫性血管內凝血(DIC)。
- 抗 H 因子抗體檢測。獲得性補體調控缺陷 aHUS 患兒中,抗 H 因子抗體滴度升高。
- 血漿 ADAMST13 活性。aHUS 患兒的血漿 ADAMST13 活性多>10%,而 TTP 患兒血漿 AD⁃AMST13 活性多<10%。
- 病理檢查。腎臟活檢病理表現具有提示作用。
- 基因檢測。先天性補體調控缺陷患兒中,可以有相關基因發生突變。
醫生可能詢問患者哪些問題?
- 起病之前有沒有腹瀉、上呼吸道感染等症狀?
- 有無動物接觸史,有無腹瀉患者接觸史?
- 有無血尿、乏力、黃疸等症狀?已經出現了多久?嚴重程度如何?
- 有沒有相關家族史?
- 在服用哪些藥?有無其他可能與 HUS 相關的疾病或情況,如器官移植、惡性腫瘤或妊娠等?
患者可以諮詢醫生哪些問題?
- 我是怎麼患上 HUS 的?能治好嗎?
- 我需要做哪些檢查?要吃哪些藥?
- 目前都有哪些治療方法?哪種方法最適合我的病情?
- 這個病有傳染或遺傳的可能嗎?我的家人需要接受篩查嗎?
- 初次恢復後的腎功能衰竭風險不容忽視,因而推薦長期複查。
- 推薦對 STEC-HUS 患者每年評估 1 次,至少持續 5 年,以監測高血壓、蛋白尿和腎功能不全的發生。每次複查應包括血壓測定和腎功能評估,後者包括尿液分析和血肌酐濃度測定。
- 定期鍛鍊身體,適當運動,防治感染。
- 如果懷孕,推薦在複查時評估有無血壓增高和蛋白尿。
一般治療
- 密切監測生命體徵,控制血壓,維持水電解質平衡。補充充足的維生素及能量等。當血紅蛋白小於 6g/dl 或血細胞容積小於 18% 時,可輸注濃縮紅細胞,紅細胞輸注的目標值在 8~9g/dl。由於輸注血小板會加重微血栓形成,故一般情況下不建議輸注血小板。
- 當無尿超過 1 天,尿素氮迅速升高,血鉀頑固升高以及(或)伴有水腫、心衰和頑固性高血壓時,常要立即進行血液透析或腹膜透析治療。腹膜透析不加重出血傾向,特別適用於兒童或嬰幼兒。
病因治療
大腸埃希桿菌感染者,由於抗生素可使細菌死亡並釋放更多毒素使症狀惡化,因而,典型 HUS 是否應用抗生素仍存在爭議。對於器官移植或化療藥物相關的 HUS,應及早停用相關藥物。
血漿治療
- 輸注血漿和血漿置換是目前治療 HUS 最有效的方法。在大腸埃希桿菌感染相關性 HUS 中通常不使用血漿置換,但目前認為對於有嚴重感染、膿毒症、嚴重腎損害、伴有嚴重神經系統症狀的 STEC-HUS 可以個體化使用血漿置換。對抗 H 因子抗體陽性患兒,血漿置換需聯合免疫抑制劑治療。
- 如在無依庫珠單抗情況下,臨床診斷 aHUS 後,建議 24 小時內進行血漿治療。建議每天 1 次,連續 5 天;之後每週 3~5 次,連續 3~4 周。爭取達到血清學緩解,至少 2 周血小板 >150 ×109/L,溶血停止,再考慮停止血漿置換治療。
藥物治療
- 針對抗 H 因子抗體陽性的 aHUS 患兒,應用糖皮質激素和免疫抑制劑配合血漿置換會有更穩定的療效。免疫抑制劑可以選用環磷醯胺或黴酚酸酯。免疫抑制劑的具體劑量療程尚無統一標準。
- 利妥昔單抗已被推薦用於補體 H 因子異常的患者。
- 依庫珠單抗(Eculizumab)現已用於治療補體介導的 HUS 患者,對中樞神經系統受累的 STEC-HUS 患者也可能有益。在應用該藥之前 2 周,應進行腦膜炎球菌疫苗的接種,如果患兒來不及進行預防接種,強烈推薦預防性應用抗生素予以保護。
- 其他,如阿司匹林等,對 HUS 的治療還沒有一致的結論。
腎臟移植
進展至終末期腎病的 STEC-HUS 患者接受腎移植後,效果可,複發率低。而對於 aHUS 患兒,腎移植後複發率高,效果不理想,需要慎重考慮。
其他治療方法
對於血漿治療無效和復發的 HUS,可行脾切除術。可溶性補體抑制劑(CR1)可阻止補體介導的腎損害、肝功能異常。
疾病發展和轉歸
STEC-HUS 恢復良好,血液系統表現通常在 1~2 周內完全消退,腎功能恢復通常良好,死亡率小於 5%。初次恢復後,腎功能衰竭的風險不容忽視,因而推薦長期複查。aHUS 恢復情況較差,約 25% 在急性期死亡,約 50% 的 aHUS 進展至終末期腎病。補體因子 H 基因突變的患者一般結局不良,大多數在起病 1 年內進展至終末期腎病或死亡。而 CD46 基因突變的患者通常不會進展至終末期腎病,但常見覆發。補體因子 I 基因突變患者的病程介於補體因子 H 突變患者與 CD46 基因突變患者之間,1/2 的患者在起病 2 年內進展為 ESRD 或死亡。
HUS 是什麼原因引起的?
- 感染因素。感染是誘發 HUS 的首要因素。大腸桿菌、志賀痢疾桿菌、傷寒桿菌、肺炎鏈球菌等細菌感染,以及柯薩奇病毒、埃可病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)等感染均可誘發。
- 遺傳因素。
- 器官移植、腫瘤和化療藥物因素。免疫抑制藥物,如環孢素、他克莫司等,及抗腫瘤藥物,如絲裂黴素等,均可以誘發 HUS。
哪些人易患 HUS?
- 家庭成員中有人同時發生 HUS,提示為感染性病因,尤其是 STEC-HUS。
- 可能暴露於 STEC,提示 STEC-HUS 的可能。暴露史包括吃未煮熟的碎牛肉或其他可能被牛糞汙染的食物、在可能被汙染的湖泊或水池中游泳,或接觸過家畜。
- 家族成員患有 aHUS。
- 在之前 aHUS 還未被充分認識的時期,家族成員曾被診斷過 HUS、TTP 或 TMA。
- 既往 HUS 發作,提示為補體介導的 HUS。
- 有不明原因腎功能衰竭的病史。
- 曾使用環孢素、他克莫司等免疫抑制藥物,或絲裂黴素等抗腫瘤藥物。
- 接受實體器官移植受者,患惡性腫瘤或妊娠等。
多數患兒有乏力、噁心、嘔吐、飲食差等症狀,典型 HUS 伴有腹瀉或者血性腹瀉,aHUS 一般無血便和大腸埃希菌感染。除急性溶血性貧血、血小板減少和腎損傷症狀外,也可以有神經系統症狀、心力衰竭、呼吸紊亂、高血壓、小腸結腸炎等多器官系統損傷表現。
HUS 有哪些常見症狀?
HUS 主要影響 5 歲以下的兒童,aHUS 在各年齡(包括 6 月齡以下)均可發病,男女比例基本相同。HUS 常見症狀包括以下。
- 多數有乏力、噁心、嘔吐、飲食差等症狀,典型 HUS 伴有腹瀉或者血性腹瀉,少數患兒有上呼吸道感染症狀。
- 微血管病性溶血性貧血相關表現。表現為面色蒼白、黃疸、肝大、血尿或者醬油色尿、腰背部痠痛。
- 消耗性血小板減少相關表現。表現為面板黏膜出血點。
- 急性腎衰竭。90% 以上患兒會出現急性腎功能衰竭,表現為少尿、無尿等,少數伴有高血壓表現,典型 HUS 的高血壓常為一過性,隨腎功能好轉可以恢復正常。
HUS 常見併發症包括哪些?
- 中樞神經系統表現。如癲癇發作、昏迷、腦卒中、偏癱等。多達 20% 的 STEC-HUS 患者可存在中樞神經系統異常,嚴重受累可能增加死亡風險。
- 高血壓。可能導致神經系統症狀並且需要緊急降壓治療。
- 胃腸道受累。從食管到肛周區的任何部位均可以受累。嚴重的胃腸道併發症包括出血性結腸炎、腸壞死和穿孔、直腸脫垂、腹膜炎和腸套疊等。結腸透壁性壞死可能導致結腸狹窄。
- 心功能不全。心功能不全可以由心肌缺血導致,也可以由液體負荷過大導致。
- 糖耐量受損。約 10% 的患者在疾病急性期可以發生葡萄糖耐量減低,可能出現一過性的糖尿病,很少發生永久性糖尿病。
- 肝損害。常有肝腫大和/或、轉氨酶升高。
- 血液系統表現。除貧血和血小板減少外,腹瀉相關型 HUS 中也常見白細胞增多,白細胞計數越多,恢復情況越差。
- STEC-HUS 的預防依賴於減少感染風險的措施,比如建造更安全的屠宰場,規範肉類加工、生肉產品的加工,恰當烹飪食物及注意個人衛生等,減少大腸埃希菌等感染。
- 避免喝生奶、其他未經巴氏消毒的奶製品、未經巴氏消毒的果汁,不吃生面粉或生麵糰以及與當前暴發相關的其他食品。
- 手衛生對於降低傳播風險也很重要。
- 對人或牛進行疫苗接種,或許能促進其對大腸埃希菌 O157:H7 和/或志賀毒素的免疫力,但疫苗接種的作用仍不確定。
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