替吉奧膠囊 - 西藥

替吉奥胶囊，西药名。为抗肿瘤药。用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

成分

本品為複方製劑，其主要組分為替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀。

性狀

本品為硬膠囊劑，內容物為白色或類白色顆粒或細粉。

適應症

本品適用於不能切除的區域性晚期或轉移性胃癌。

規格

（1）20mg：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg；（2）25mg：替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奧替拉西鉀24.5mg。

用法用量

1、替吉奧膠囊聯合順鉑用於治療不能切除的區域性晚期或轉移性胃癌患者：一般情況下，根據體表面積決定成人的首次劑量。用法為每日2次、早晚餐後口服,連續給藥28天，休息14天，為一個治療週期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。（1）＜1.25m²，每次40mg。（2）≥1.25-＜1.5m²，每次50mg。（3）≥1.5m²，每次60mg。2、可根據患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導致的實驗室檢查（血常規、肝腎功能）異常和胃腸道症狀等安全性問題，且醫師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次。連續口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m²，為一個治療週期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。3、用法用量的注意事項：（1）可根據患者情況，參照下述標準增減給藥量。每個週期內增量不得超過一個劑量等級。（2）若需縮短化療間期，須確認無本藥所導致的實驗室檢查（血常規、肝腎功能）異常和胃腸道症狀等安全性問題，但化療間期不得少於7天。不能手術或複發性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實。（3）為避免骨髓抑制和暴發性肝炎等嚴重不良反應，每次化療開始前須進行實驗室檢查（血常規和肝腎功能）、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進行1次檢查。如發現任何異常，必須採取相應措施，如延長化療間期、按上述規定減量或停藥。第一治療週期或增量時更須密切觀察和檢查。（4）基礎研究（大鼠）發現空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐後服用。4、患者使用注意事項：患者用藥時應注意：本藥為鋁塑泡罩包裝（PTP），應告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導致食道穿孔，引起嚴重併發症如縱膈炎。

臨床應用及指南

1、毛靈透過研究替吉奧膠囊治療晚期胃癌的臨床療效，得出結論替吉奧膠囊對晚期胃癌具有較好的治療效果，有助於改善患者的生活質量。（江蘇醫藥，2019，45(01):63-65.）2、趙彥波，楊巖透過研究替吉奧膠囊聯合同步放療治療晚期胃癌的臨床效果，得出結論替吉奧膠囊與放療技術聯合使用可最大限度地發揮抗腫瘤作用，提高患者生命質量，保持患者對治療的耐受能力，在不明顯增加不良反應前提下，能有效提高患者的1年生存率。（中國藥物經濟學，2018，13(12):92-94.）3、趙偉鋒透過研究奧沙利鉑與替吉奧膠囊聯合烏苯美司膠囊治療胃癌晚期患者的療效觀察，得出結論對晚期胃癌患者行奧沙利鉑、替吉奧膠囊聯合烏苯美司膠囊治療效果顯著，可提高患者免疫功能及遠期生存率，且不良反應發生率低。（醫藥論壇雜誌，2018，39(11):141-143.）

不良反應

重要不良反應：1、急性胰腺炎：可能出現急性胰腺炎（發生率不明），應密切觀察。如果出現腹痛或血清澱粉酶升高，須停藥並採取相應措施。2、彌散性血管內凝血（DIC）：因可能出現DIC（0.4%、，應密切注意患者狀況。如血小板計數、血清FDP和血漿纖維蛋白原等血液學檢查，發現異常，須停藥並採取必要措施。3、暴發性肝炎等嚴重肝功能異常（發生率不明）。4、脫水：可能因嚴重腹瀉導致脫水（發生率不明），須密切觀察。如發現異常，須停藥並採取補液等相應措施。5、重度腸炎：可能發生重度腸炎（0.5%），須密切觀察。若發生嚴重腹痛、腹瀉等症狀，須停藥並採取相應措施。6、間質性肺炎：可能發生間質性肺炎（0.3%）（早期症狀：咳嗽、氣短、呼吸困難和發熱），須密切觀察。如發現異常，須停藥並進行胸部X光檢查和給予腎上腺皮質激素等相應措施。7、重度口腔炎、消化道潰瘍、消化道出血和消化道穿孔：可能發生嚴重的口腔炎（發生率不明）、消化道潰瘍（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（發生率不明），須密切觀察。如發現異常，須停藥，根據需要進行腹部X光等檢查，並採取相應措施。8、急性腎功能衰竭：可能發生嚴重的腎臟疾病如急性腎功能衰竭（發生率不明），須密切觀察。如發現異常，須停藥並採取相應措施。9、Steven-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死溶解綜合症（Lyell綜合徵）：可能會發生Steven-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死溶解綜合症（發生率不明），須密切觀察。如發現異常，須停藥並採取相應措施。10、腦白質病等神經精神系統異常：可能發生腦白質病（主要症狀為意識障礙、小腦共濟失調和痴呆樣症狀等）、意識障礙、定向力障礙、嗜睡、記憶減退、錐體外系症狀、語言障礙、四肢癱瘓、步態障礙、尿失禁或感覺障礙（發生率不明），應密切觀察。若出現上述症狀，須停藥。11、骨髓抑制、溶血性貧血：可能發生重度骨髓抑制如全血細胞減少、粒細胞減少（症狀：發熱、咽痛和全身不適）、白細胞減少、貧血及血小板減少（發生率如上）和溶血性貧血（發生率不明），須密切觀察。如發現異常，須採取停藥等必要措施。12、橫紋肌溶解症：可能出現橫紋肌溶解症（發生率不明），症狀包括肌肉痛、虛弱、CK升高和血/尿肌紅蛋白升高，須停藥並採取相應措施，並注意防止橫紋肌溶解所導致的急性腎功能衰竭。13、嗅覺喪失：可能發生嗅覺障礙（0.1%）、嗅覺喪失（發生率不明），須密切觀察。如發現異常，須停藥並採取相應措施。其它不良反應詳見說明書。

禁忌

1、對替吉奧膠囊的組成成份有嚴重過敏史的患者禁用。2、重度骨髓抑制的患者禁用（可能會加重骨髓抑制)。3、重度腎功能異常的患者禁用（因5-FU分解代謝酶抑制劑-吉美嘧啶經尿排洩明顯降低時可能導致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應）。4、重度肝功能異常的患者禁用（可能會加重肝功能異常）。5、正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療（包括聯合治療）的患者禁用。6、正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用。7、正在接受索利夫定及其結構類似物（溴夫定）治療的患者禁用。8、妊娠或有可能妊娠的婦女禁用。

注意事項

1、慎用（下列患者應慎用替吉奧膠囊）：（1）有骨髓抑制的患者（可能會加重骨髓抑制）。（2）腎功能異常的患者（因5-FU分解代謝酶抑制-吉美嘧啶經尿排洩明顯降低時可能導致5-FU的血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應）。（3）有肝功能異常的患者[可能會加重肝功能異常）。（4）有感染性疾病的患者（感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重）。（5）糖耐量異常的患者（可能會加重糖耐量異常）。（6）有間質性肺炎或間質性肺炎病史的患者（可能導致症狀加重或病情進展）。（7）有心臟病或心臟病史的患者[可能會加重症狀）。（8）有消化道潰瘍或出血的患者（可能會加重症狀）。（9）老年患者。2、重要的注意事項：（1）替吉奧膠囊停藥後，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期。（2）其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用後，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當的洗脫期。（3）有報告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯合使用時會產生嚴重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結構類似物聯合使用。索利夫定及其結構類似物停藥後，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期。（4）曾報告了由骨髓抑制產生的嚴重感染性疾病（敗血症）導致患者因感染性休克和彌散性血管內凝血而死亡的案例，故應特別注意避免感染或出血傾向的出現或加重。（5）妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。（6）本品可能會引發或加重間質性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對患者進行檢查以確定是否患有間質性肺炎。給藥期間應密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無發熱等症狀，同時進行胸部X光檢查。如發現異常，則立即停藥，並採取相應措施。非小細胞肺癌患者比其它癌症患者更容易發生間質性肺炎等肺部疾病。（7）乙型肝炎病毒攜帶者，或HBs抗原陰性HBc抗體陽性，或HBs抗原陰性HBs抗體陽性患者使用本品，可能誘發乙型肝炎病毒復活引起的肝炎。在使用本品之前應確認是否有肝炎病毒的感染，並在給藥前採取相應的措施。開始使用本品後應繼續監測肝功能或肝炎病毒標記物等，並注意觀察是否有乙型肝炎病毒復活的症狀和體徵的出現。3、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。[妊娠婦女服用UFT後曾發生新生兒畸形。另外，動物試驗也曾發現致畸作用（妊娠大鼠和家兔連續口服替吉奧膠囊（相當於替加氟7mg/kg和1.5mg/kg）發現胎兒內臟異常、骨骼異常和骨化延遲））。（2）哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時應停止哺乳（尚無臨床資料，但動物（大鼠）試驗發現替吉奧膠囊可經乳汁排洩）。4、兒童用藥：低體重出生兒、新生兒、嬰兒、幼兒和兒童使用替吉奧膠囊的安全性尚未得到驗證。（尚無臨床資料。如兒童必須使用替吉奧膠囊，須考慮其對性腺的影響，特別注意不良反應的發生）5、老年用藥：由於老年人的生理功能下降，須慎重使用本藥。6、藥物過量：一旦發生藥物過量，應密切監控，並進行支援、對症治療。

藥物相互作用

1、藥物合用的禁忌（本品不得與下列藥物合用）：（1）氟尿嘧啶類抗真茵藥物：氟胞嘧啶：5-合用該類藥物（療法）早期可導致嚴重造血功能異常和腹瀉、口腔炎等胃腸道反應。替吉奧膠囊停藥至少7天內不得服用這些藥物。若曾使用過該類藥物，為避免其影響，在替吉奧膠囊開始給藥前，須有適當的洗脫期。替吉奧膠囊所含吉美嘧啶可抑制合併使用的氟尿嘧啶或該類藥物所產生的氟尿嘧啶的分解代謝，從而導致氟尿嘧啶血藥濃明顯升髙（詳見【藥代動力學】）。（2）氟尿嘧啶類抗腫瘤藥：5-FU、UFT、替加氟、去氧氟尿苷、卡培他賓、卡莫氟；亞葉酸鹽+UFT聯合療法、左旋亞葉酸鹽+氟尿嘧啶聯合療法：5-合用該類藥物（療法）早期可導致嚴重造血功能異常和腹瀉、口腔炎等胃腸道反應。替吉奧膠囊停藥至少7天內不得服用這些藥物。若曾使用過該類藥物，為避免其影響，在替吉奧膠囊開始給藥前，須有適當的洗脫期。替吉奧膠囊所含吉美嘧啶可抑制合併使用的氟尿嘧啶或該類藥物所產生的氟尿嘧啶的分解代謝，從而導致氟尿嘧啶血藥濃明顯升髙（詳見【藥代動力學】）。（3）索利夫定及其結構類似物如溴夫定：曾發現氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或其結構類似物如溴夫定聯合使用時會導致嚴重造血功能障礙，部分患者可危及生命。索利夫定和溴夫定的代謝產物溴乙烯基尿嘧啶（BVU）不可逆抑制二氫嘧啶脫氫酶，從而導致體內替吉奧膠囊代謝物5-FU的血藥濃度升高。2、合併用藥注意事項（該產品與下列藥物合用時需注意）：（1）苯妥英類可能發生苯妥英中毒（噁心、嘔吐、眼球震顫和運動異常），須密切觀察患者的一般狀況。如發現異常，須採取停藥等相應措施。替加氟可抑制苯妥英的代謝，從而導致苯妥英血藥濃度升髙。（2）華法令鉀：可能增強華法令鉀的作用，須注意凝血功能的變化其作用機理不明。（3）其它的抗腫瘤藥或放射治療：可能加重造血功能異常和胃腸道反應等不良反應，須密切觀察患者的狀況，如發現異常須採取減量或停藥等相應措施。相互之間加重不良反應。

藥理作用

1、替吉奧可抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、結直腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和腎癌皮下移植的生長，可延長小鼠Lewis肺癌和L5178Y轉移模型生存時間，抑制人胃癌和結直腸癌細胞系同位移植裸鼠模型的腫瘤生長。2、替吉奧膠囊由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（Oxo）組成。其作用機制為：口服後FT在體內逐漸轉化成5-氟尿嘧啶（5-FU）。CDHP選擇性可逆抑制存在於肝臟的5-FU分解代謝酶-DPD，從而提高來自FT的5-FU的濃度。伴隨著體內5-FU濃度的升高，腫瘤組織內5-FU磷酸化產物5-氟核苷酸可維持較高濃度，從而增強抗腫瘤療效。Oxo口服後分佈於胃腸道，可選擇性可逆抑制乳清酸磷酸核糖轉移酶，從而選擇性抑制5-FU轉化為5-氟核苷酸，從而在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時減輕胃腸道毒副反應。3、5-FU的主要作用機理是透過其活性代謝產物FdUMP和dUMP與胸腺嘧啶核苷酸合成酶競爭性結合，同時與還原型葉酸形成三聚體，從而抑制DNA的合成。另外，5-FU轉化為FUTP並整合至RNA分子，從而破壞RNA功能。

毒理作用

長期毒性試驗結果顯示，本品對SD大鼠、Beagle犬連續口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血幹細胞。

藥代動力學

1、蛋白結合率：體外試驗顯示，處方中各成分及5-FU的人血清蛋白結合率分別為替加氟49-50%、吉美嘧啶32-33奧替拉西鉀7-10%、5-FU17-20%。2、代謝酶：體外試驗顯示，參與由替加氟轉變為5-FU的酶主要是人肝微粒體細胞色素P450中的CYP2A6。

貯藏方法

室溫、密閉儲存。

有效期

24個月