布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液 - 西藥

布林佐胺噻吗洛尔滴眼液，西药名。用于降低成人开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压（IOP），用于对单一药物疗效不佳的患者。

成分

本品為複方製劑，其組分為布林佐胺、馬來酸噻嗎洛爾。

性狀

本品為白色至類白色的均一混懸液。

適應症

本品適用於降低成人開角型青光眼或高眼壓症患者的眼內壓（IOP），用於對單一藥物療效不佳的患者。

規格

5ml：布林佐胺50mg和馬來酸噻嗎洛爾25mg（以噻嗎洛爾計）。

用法用量

1、用量： （1）成年人（包括老年人）用藥： ①每日2次，每次1滴，將本品滴入患眼結膜囊內。 ②當遺漏一次點藥時，應按計劃好的下次用藥時間繼續點藥。劑量不應超過每日兩次，每次一滴。 當使用本品替代另外一種抗青光眼藥物時，本品應在被替代藥物停用後的次日使用。 （2）肝損害或腎損害患者用藥： ①未在肝損害或腎損害患者中進行應用本品或應用噻嗎洛爾5mg/ml滴眼液的臨床研究。肝損害或輕中度腎損害患者無需調整劑量。 ②未在重度腎損害患者（肌酐清除率＜30ml/min）或高氯性酸中毒患者中進行應用本品的研究。由於布林佐胺及其主要代謝產物主要透過腎臟排洩，因此本品禁用於重度腎損害患者（參見[禁忌]）。 2、用法： （1）供眼部用藥。 （2）要求患者在使用前搖勻。 （3）壓迫鼻淚道或閉合眼瞼2分鐘可使藥物的全身吸收減少。這樣可以減少全身副作用，增強區域性作用。如果正在同時使用多種區域性眼科藥品，每種藥物的給藥時間間隔至少5分鐘。眼膏應最後給藥。 （4）為避免汙染藥瓶口和混懸液，使用時注意不要使瓶口接觸眼瞼、周圍區域或其他表面。要求患者在不使用時蓋緊藥瓶。取下瓶蓋後，如果防拆封釦環鬆動，在使用本產品之前應將其取下。

不良反應

在為期6個月和12個月的2項臨床試驗中，394例患者接受本品治療，最常報告的不良反應是滴藥時出現一過性的視力模糊（3.6％），持續時間為幾秒到幾分鐘。 不良反應總結列表 以下不良反應根據下列定義分類：非常常見（≥1/10）、常見（≥1/100至<1/10）、不常見（≥1/1000至<1/100）、罕見（≥1/10000至<1/1000）、非常罕見（<1/10000）或未知（無法根據現有資料估計）。在每個頻率分組中的不良反應按照嚴重程度降序列出。這些不良反應來自臨床試驗和上市後監測。 1、系統器官分類：不良反應 （1）免疫系統疾病 未知：超敏反應。 （2）精神障礙： ①不常見：失眠。 ②未知：抑鬱。 （3）神經系統疾病： ①常見：味覺障礙。 ②未知：頭暈、頭痛。 （4）眼器官疾病： ①常見：視力模糊、眼痛、眼刺激。 ②不常見：角膜糜爛、點狀角膜炎、眼前房閃輝、畏光、乾眼、眼睛瘙癢、眼睛有異物感、流淚增加、眼睛有分泌物、眼充血、眼瞼炎、過敏性結膜炎、角膜疾病、鞏膜充血、結膜充血、眼瞼緣結痂、視疲勞、眼部感覺異常、眼瞼瘙癢、過敏性瞼緣炎、眼瞼紅斑。 ③未知：眼瞼水腫、視覺損害。 （5）血管疾病： ①不常見：血壓降低。 ②未知：血壓升高。 （6）呼吸、胸和縱隔疾病： ①不常見：慢性阻塞性肺疾病、咽喉疼痛、鼻溢、咳嗽。 ②未知：呼吸困難、鼻出血。 （7）胃腸道： 未知：上腹部疼痛、腹瀉、口乾、噁心。 （8）面板和皮下組織疾病： ①不常見：毛髮病症、扁平苔癬。 ②未知：脫髮、紅斑、皮疹。 （9）肌肉骨骼和結締組織疾病： 未知：肌痛。 （10）全身性疾病和給藥部位反應： 未知：胸痛、疲勞。 2、特定不良反應描述 （1）在臨床試驗中與使用本品相關的系統性不良事件常見的報告為味覺障礙（滴藥後口腔有苦味或異味）。這可能和布林佐胺透過鼻淚管到達鼻咽部有關。滴藥後壓迫鼻淚道或輕輕閉上眼瞼有助於減少這種反應的發生（參見[用法用量]）。 （2）本品包含布林佐胺，是一種可被全身吸收的磺胺類碳酸酐酶抑制劑。胃腸道、神經系統、血液系統、腎臟和代謝的影響一般與全身性碳酸酐酶抑制劑有關，但眼部滴用時可能發生與口服碳酸酐酶抑制劑有關的相同型別不良反應。 （3）本品含布林佐胺和噻嗎洛爾（以馬來酸噻嗎洛爾形式存在）。在使用本品時，可能發生與使用單個成份相關的其他不良反應，包括下文詳細列出的不良反應。與其他區域性應用的眼科藥物一樣，噻嗎洛爾可被吸收進入體迴圈。這可能會引起與全身β-受體阻滯劑類似的不良反應。已收載的不良反應包括眼科β-受體阻滯劑類別中觀察到的反應。眼部給藥後，全身不良反應發生率低於全身給藥。 （4）布林佐胺10：mg/mL： ①感染和侵染：鼻咽炎、咽炎、鼻竇炎、鼻炎。 ②血液和淋巴系統疾病：紅細胞計數減少、血氯增加。 ③精神障礙：情感淡漠、抑鬱、情緒沮喪、性慾減退、噩夢、神經質。 ④神經系統疾病：嗜睡、運動功能障礙、健忘、記憶力損害、感覺異常、震顫、感覺減退、味覺喪失。 ⑤眼器官疾病：角膜炎、角膜病變、視神經杯/盤比值增加、角膜上皮缺損、角膜上皮異常、眼內壓升高、眼部沉積物、角膜染色、角膜水腫、結膜炎、瞼板腺炎、複視、眩光、畏光、閃光感、視敏度降低、翼狀胬肉、眼部不適、乾燥性角結膜炎、眼部感覺遲鈍、鞏膜色素沉著、結膜下囊腫、流淚增加、視覺紊亂、眼部腫脹、眼部過敏、睫毛脫落、眼瞼不適、眼瞼水腫。 ⑥耳和迷路疾病：耳鳴、眩暈。 ⑦心臟疾病：心臟呼吸窘迫、心絞痛、心動過緩、心率不規則、心律不齊、心悸、心動過速、心率增加。 ⑧血管疾病：高血壓。 ⑨呼吸、胸和縱隔疾病：呼吸困難、哮喘、支氣管功能亢進、鼻出血、喉嚨刺激、鼻塞、上呼吸道阻塞、後鼻滴涕、打噴嚏、鼻腔乾燥。 ⑩胃腸道疾病：口乾、食管炎、嘔吐、消化不良、腹部不適、胃部不適、排便次數增多、胃腸道病症、口腔感覺減退、口腔感覺異常、胃腸脹氣。 ⑪肝膽疾病：肝功能檢驗異常。 ⑫面板和皮下組織疾病：蕁麻疹、斑丘疹、全身瘙癢、脫髮、面板髮緊、皮炎、紅斑。 ⑬骨骼肌和結締組織疾病：背痛、肌肉痙攣、肌痛、關節痛、四肢疼痛。 ⑭腎臟和泌尿系統疾病：腎痛、尿頻。 ⑮生殖系統和乳腺：勃起功能障礙。 ⑯全身性疾病和給藥部位反應：疼痛、虛弱、胸部不適、疲勞、感覺異常、緊張不安、易怒、胸部疼痛、外周性水腫、身體不適、藥物殘留。 ⑰外傷、中毒和手術併發症：眼內異物。 （5）噻嗎洛爾5：mg/mL ①免疫系統疾病：全身性過敏反應，包括血管性水腫、蕁麻疹、區域性和全身性皮疹、瘙癢、過敏反應。 ②代謝和營養疾病：低血糖。 ③精神障礙：惡夢、記憶力減退。 ④神經系統疾病：腦缺血、腦血管意外、暈厥、重症肌無力的症狀和體徵增加、感覺異常、頭痛、頭暈。 ⑤眼器官疾病：眼部刺激的症狀和體徵（如燒灼感、刺痛、瘙癢、撕裂、發紅）、角膜炎、濾過手術後脈絡膜脫離、角膜敏感性下降、上瞼下垂、複視。 ⑥心臟疾病：心動過緩、胸痛、心悸、水腫、心律不齊、充血性心力衰竭、房室傳導阻滯、心臟停搏、心力衰竭。 ⑦血管疾病：低血壓、雷諾現象、手腳冰涼。 ⑧呼吸、胸和縱隔疾病：支氣管痙攣（主要是發生在原先存在支氣管痙攣性疾病的患者中）、呼吸困難。 ⑨胃腸道疾病：噁心、消化不良、腹瀉、口乾、腹痛、嘔吐。 ⑩面板和皮下組織疾病：脫髮、銀屑病樣皮疹或銀屑病加重、皮疹。 ⑪骨骼肌和結締組織疾病：肌痛。 ⑫生殖系統和乳腺：性功能減退、性慾下降。 ⑬全身性疾病和給藥部位反應：虛弱/疲勞。 ⑭兒童人群：尚缺乏本品應用於18歲以下兒童的安全性和有效性資料，不推薦這些患者使用本品。

禁忌

1、對藥品活性成份或輔料過敏。 2、對其他β-受體阻滯劑過敏。 3、對磺胺類藥物過敏（參見[注意事項]）。 4、反應性氣管疾病，包括支氣管哮喘或有支氣管哮喘史，或重度慢性阻塞性肺部疾病。 5、竇性心動過緩、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯、明顯心衰或心源性休克。 6、嚴重過敏性鼻炎。 7、嚴重腎損害（參見[用法用量]）。 8、高氯性酸中毒（參見[用法用量]）。

注意事項

1、特殊警告和使用注意事項 （1）全身效應： ①與其他區域性眼用製劑相似，布林佐胺和噻嗎洛爾可被全身吸收。由於含有β-受體阻滯劑成份噻嗎洛爾，可能發生與全身性β-受體阻滯劑相同的不良反應，例如心血管和肺部不良反應。由於磺胺成份布林佐胺，區域性給藥時，也可能發生磺胺藥引起的相同型別不良反應。 ②在接受本品治療的患者中，由於全身吸收，可能發生所有磺胺類衍生物常見的過敏反應。如果發生嚴重不良反應或過敏反應的跡象，應停止使用本品。 ③已有報道，口服碳酸酐酶抑制劑可引起酸鹼平衡紊亂。因為可能有代謝性酸中毒的風險，有腎損害風險的患者應當謹慎使用。 （2）心臟疾病：患有心血管疾病（如冠心病，變異型心絞痛和心力衰竭）和低血壓的患者，使用β-受體阻滯劑治療時應審慎評估，並應考慮使用其他活性成份治療。對患有心血管疾病的患者，應觀察這些疾病惡化跡象和不良反應。 （3）血管疾病：重度末梢迴圈紊亂/病症（例如重型雷諾病或雷諾綜合徵）患者慎用。 （4）呼吸系統疾病：在哮喘患者中，使用某些眼科β-受體阻滯劑後，報告過呼吸系統反應，包括支氣管痙攣引起的死亡。 （5）低血糖/糖尿病：容易發生自發性低血糖的患者或不穩定的糖尿病患者應慎用β-受體阻滯劑，因β-受體阻滯劑可能會掩蓋急性低血糖的症狀和體徵。 （6）甲狀腺功能亢進：β-受體阻滯劑還可能掩蓋甲狀腺功能亢進症的體徵。 （7）肌無力：曾報告過β-受體阻滯劑促發肌肉無力，與某些肌無力症狀（如複視、上瞼下垂和全身性無力）相一致。 （8）精神警覺性：口服碳酸酐酶抑制劑，可導致患者不能完成需要頭腦警覺和/或身體協調的工作。本品可被全身吸收，因此，區域性給藥時可能發生上述情況。 （9）過敏反應：服用β-受體阻滯劑時，有遺傳性過敏史或對多種過敏原存在嚴重過敏反應史的患者可能對反覆接觸相同過敏原的反應更加明顯，並且常規劑量腎上腺素治療過敏反應時無效。 （10）眼部作用： ①本品用於治療假性剝脫性青光眼或色素性青光眼的經驗有限。治療這些患者時應謹慎，建議密切監測眼內壓。 ②未進行本品用於閉角型青光眼患者的研究，不推薦本品用於這些患者。 ③還沒有在角膜受損患者（尤其是內皮細胞計數低的患者）中研究布林佐胺對角膜內皮功能可能的作用。建議密切監測角膜受損患者，如糖尿病患者或角膜營養不良患者。尤其是，未進行配戴角膜接觸鏡的患者的研究，建議在這些患者使用布林佐胺時對其密切觀察，因為碳酸酐酶抑制劑可能會影響角膜的水化，並且配戴角膜接觸鏡會增加角膜病變的風險。 ④鹽酸苯扎氯銨是一種常用的眼科產品防腐劑，有文獻報道可導致點狀角膜病變和/或毒性潰瘍性角膜病變。由於本品含有苯扎氯銨，因此在頻繁使用或長期使用時，需要密切觀察。 （11）角膜接觸鏡：本品所含的苯扎氯銨可導致眼部刺激，並使軟性角膜接觸鏡褪色。應避免與軟性角膜接觸鏡接觸。因此在使用本品前應將角膜接觸鏡片摘除。在滴入本品15分鐘後再重新配戴鏡片。 2、運動員慎用：本品含馬來酸噻嗎洛爾，請運動員慎用本品。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：沒有關於眼用布林佐胺或噻嗎洛爾用於孕婦的充足資料。動物研究證明，布林佐胺全身給藥後存在生殖毒性。當β-受體阻滯劑口服給藥時，流行病學研究未發現有致畸作用，但顯示有子宮內生長遲緩的風險。 另外，當分娩前一直服用β-受體阻滯劑時，觀察到新生兒出現β-受體阻滯作用的症狀和體徵（如心動過緩、低血壓、呼吸窘迫和低血糖）。 除非明確需要，妊娠期間不應使用本品。 然而，如果分娩前一直使用本品，在出生後的前幾天應密切監測新生兒。 （2）哺乳期婦女：尚不清楚布林佐胺是否可以透過人類的乳汁分泌。動物實驗顯示布林佐胺可透過乳汁分泌。 β-受體阻滯劑可分泌到乳汁中。然而，使用本品中噻嗎洛爾的治療劑量，乳汁中不太可能存在足夠藥量，使嬰幼兒出現β-受體阻滯作用的臨床症狀。 噻嗎洛爾可分泌到乳汁中，哺乳期婦女應避免使用本品。 （3）生育力：非臨床資料沒有顯示布林佐胺或噻嗎洛爾對雄性或雌性生育力有影響。預計使用本品對男性或女性生育力沒有影響。 4、兒童用藥：尚缺乏本品在18歲以下兒童中使用的有效性和安全性資料，不推薦這些患者使用本品。 5、老年用藥：在老年和其他成年人群之間沒有觀察到安全性和療效的總體差異。 6、藥物過量： （1）本品區域性用藥過量，可以用溫水沖洗眼睛。 （2）沒有用藥過量病例報告。 （3）如果意外攝入，β-受體阻滯劑過量導致的症狀可能包括心動過緩、低血壓、心力衰竭、支氣管痙攣。由於布林佐胺，可能發生電解質紊亂、出現酸中毒狀態及可能出現中樞神經系統效應。 （4）如果發生意外攝入，應進行對症和支援治療。應監測血清電解質水平（特別是鉀）和血液pH值。有研究表明，噻嗎洛爾不容易被透析。

藥物相互作用

未對本品進行專門的藥物相互作用研究。 1、本品含布林佐胺，是一種碳酸酐酶抑制劑，雖然是眼部滴用但仍然可以被全身吸收。有報道口服碳酸酐酶抑制劑可以導致酸鹼平衡紊亂，因此在接受本品治療的患者中應該注意這種潛在的危險。 2、與布林佐胺代謝相關的細胞色素P450同工酶包括：CYP3A4（主要的）、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9。因此CYP3A4的抑制劑，例如酮康唑、伊曲康唑、克黴唑、利托那韋和醋竹桃黴素，透過CYP3A4來抑制布林佐胺的代謝。因此如果同時使用了CYP3A4抑制劑應該謹慎。然而因為布林佐胺主要透過腎臟排出體外，因此不容易造成藥物在體內的積聚。布林佐胺本身不是細胞色素P450同工酶的抑制劑。 3、當眼區域性β-受體阻滯劑與口服鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、抗心律失常藥物（包括胺碘酮）、洋地黃糖苷、擬副交感神經藥、胍乙啶等同時給藥時，有潛在的協同作用，可導致低血壓和/或顯著心動過緩。 4、同時接受口服碳酸酐酶抑制劑和含布林佐胺滴眼液治療的患者中，可能會出現已知全身碳酸酐酶抑制效應的協同效應。未進行本品和口服碳酸酐酶抑制劑合併用藥的研究，因而不推薦其合用。 5、正在接受全身β-受體阻滯劑治療的患者接受本品給藥時，可能會增強對眼內壓的作用或β-受體阻滯劑已知的全身作用。應密切觀察這些患者的反應。不建議使用2種區域性β-受體阻滯劑或2種區域性碳酸酐酶抑制劑。 6、使用β-受體阻滯劑會增加可樂定突然停藥後的血壓反彈。 7、已有報道噻嗎洛爾與CYP2D6抑制劑（如奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）聯合治療時，有潛在的全身β-受體阻滯作用（如心率降低，抑鬱）。 8、β-受體阻滯劑可能會增加抗糖尿病藥物的降血糖作用。β-受體阻滯劑能掩蓋低血糖的症狀和體徵（參見[注意事項]）。 9、β-受體阻滯劑可能降低腎上腺素對治療過敏反應的作用。在有遺傳性過敏症史或過敏反應史的患者中，應特別謹慎（參見[注意事項]）。

藥理作用

1、布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液為布林佐胺與馬來酸噻嗎洛爾組成的複方製劑。 2、布林佐胺透過抑制眼部睫狀突的碳酸酐酶可以減少房水的分泌，也可能是透過減少碳酸氫鹽離子的生成從而減少了鈉和水的轉運，最終降低眼壓。 3、馬來酸噻嗎洛爾是一種非選擇性β-腎上腺能受體阻滯劑，對高眼壓患者和正常人均有降低眼內壓作用。馬來酸噻嗎洛爾的降低眼內壓確切機理尚不清楚，眼壓描記和房水熒光光度研究提示其降眼壓作用與減少房水生成有關。馬來酸噻嗎洛爾沒有明顯的內源性擬交感活性和局麻作用，對心肌無直接抑制作用。

毒理作用

1、布林佐胺生殖毒性： （1）兔發育毒性試驗中，布林佐胺口服劑量最高為6mg/kg/天（相當於推薦的每日臨床劑量28μg/kg/天的214倍），布林佐胺對母體存在顯著毒性，但對胎兒發育未見明顯影響。大鼠給予布林佐胺18mg/kg/天（相當於推薦的每日臨床劑量的642倍），胎仔頭骨和胸骨骨化略有減少，6mg/kg/天未見上述改變。18mg/kg/天劑量下可見代謝性酸中毒、母鼠體重增加幅度降低和胎仔體重降低。 （2）母鼠經口給予布林佐胺，可見幼仔體重劑量相關性下降，劑量為2與18mg/kg/天時體重分別降低約5％-6％和14％。哺乳期間，對子代的未見不良反應劑量是5mg/kg/天。 （3）雄、雌小鼠經口給予馬來酸噻嗎洛爾，未見對生育力的影響。 2、致癌性：大鼠長期經口給予馬來酸噻嗎洛爾，雄性大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤、雌性小鼠良性及惡性肺部腫瘤、良性子宮息肉及乳腺癌的發生率明顯增高。

藥代動力學

1、吸收： （1）區域性滴用後，布林佐胺和噻嗎洛爾被角膜吸收後進入全身迴圈。在一項藥代動力學研究中，健康志願者在滴用本品前，為縮短達到穩態的時間，先口服布林佐胺每天2次，每次1mg，持續2周。接著每日滴用本品2次，共13周。在第4、10和15周，紅細胞中布林佐胺的濃度分別為18.8±3.29uM，18.1±2.68uM和18.4±3.01uM。這提示布林佐胺在紅細胞中的濃度可保持穩態。 （2）應用本品達到穩態後，噻嗎洛爾的平均血C_max和AUC0-12hr分別為0.824±0.453ng/mL和4.71±4.29ng·hr/mL，與單用5mg/mL噻嗎洛爾時的血C_max=1.13±0.494ng/mL和AUC0-12hr=6.58±3.18ng·hr/mL相比，分別降低27％和28％。應用本品後較低的噻嗎洛爾全身暴露無臨床相關性。應用本品後，血中噻嗎洛爾的達峰時間為0.79±0.45小時。 2、分佈： （1）布林佐胺的血漿蛋白結合率不高，約60％。由於布林佐胺與碳酸酐酶Ⅱ型同工酶的親和力高於與Ⅰ型同工酶的結合力，因此廣泛分佈於紅細胞中。其活性代謝產物N-去乙基-布林佐胺與碳酸酐酶I型同工酶結合並聚集在紅細胞中。由於布林佐胺及其代謝產物主要與紅細胞和組織中的碳酸酐酶結合，所以它們的血漿濃度低。 （2）兔的眼組織分佈資料顯示，滴用本品48小時後，房水中仍能測到噻嗎洛爾。達到穩態後，滴用本品後至12小時仍可在人血漿中檢測到噻嗎洛爾。 3、代謝： （1）布林佐胺的代謝途徑包括N-脫烷基化，O-脫烷基化和N-丙基側鏈的氧化。布林佐胺在人體代謝的主要產物是N-去乙基-布林佐胺。該代謝物在布林佐胺存在的情況下，也可與碳酸酐酶I型同工酶結合，並聚集在紅細胞中。體外研究顯示，布林佐胺的代謝主要與CYP3A4有關，同時還至少與CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8和CYP2C9四種同工酶有關。 （2）人體透過2種方法代謝噻嗎洛爾。一個途經在噻重氮環上產生氨基乙醇側鏈，另外一個途經在嗎啉的氮原子產生一個乙醇基側鏈，同時在氮原子的鄰位產生第2個相似的含有羰基的側鏈。噻嗎洛爾的代謝主要透過CYP2D6。 4、排洩： （1）布林佐胺主要透過腎臟排洩（約60％）。約20％的藥物成為尿液中的代謝產物。布林佐胺和N-去乙基-布林佐胺是尿液中的主要成份，同時還有微量（＜1％）的N-脫甲氧丙基和O-脫甲基代謝產物。 （2）噻嗎洛爾和它的代謝產物主要透過腎臟排洩。噻嗎洛爾用量的20％透過腎臟以原型的方式排出，其它以代謝物的形式從尿中排出。滴用本品後，血中噻嗎洛爾的半衰期為4.8小時。

貯藏方法

不超過30℃儲存。請置於兒童視線和觸及範圍之外。

有效期

24個月