注射用鹽酸替羅非班 - 西藥

注射用盐酸替罗非班，西药名。为抗血栓形成药。本品与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。

成分

本品主要成分為鹽酸替羅非班。

性狀

本品為白色或類白色疏鬆塊狀物或粉末。

適應症

本品與肝素聯用，適用於不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用於冠脈缺血綜合徵病人進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血併發症。

規格

（1）5mg；（2）12.5mg。（按C₂₂H₃₆N₂O₅S計）

用法用量

1、將本品溶於0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，使濃度為50μg/ml。2、本品僅供靜脈使用，需有無菌裝置。本品可與肝素聯用，從同一液路輸入。3、建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長時間負荷輸入。還應注意根據病人體重計算靜脈推注劑量和滴注速率。4、臨床研究中的病人除有禁忌症外，均服用了阿司匹林。5、不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞：（1）本品與肝素聯用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/kg/min，起始輸注量完成後，繼續以0.1μg/kg/min的速率維持滴注。按體重調整劑量的指南詳見說明書。（2）在驗證療效的研究中，本品與肝素聯用滴注一般至少持續48小時，並可達108小時。患者平均接受本品71.3小時。在血管造影術期間可持續滴注，並在血管成形術/動脈內斑塊切除術後持續滴注12-24小時。當患者啟用凝血時間小於180秒或停用肝素後2-6小時應撤去動脈鞘管。6、血管成形術/動脈內斑塊切除術：（1）對於血管成形術/動脈內斑塊切除術患者開始接受本品時，本品應與肝素聯用由靜脈輸注，起始推注量為10μg/kg，在3分鐘內推注完畢，而後以0.15μg/kg/min的速率維持滴注。按體重調整劑量的指南詳見說明書。（2）本品維持量滴注應持續36小時。以後，停用肝素。如果病人啟用凝血時間小於180秒應撤掉動脈鞘管。7、嚴重腎功能不全患者：如上面調整劑量表所特別指出的，對於嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率小於30ml/min），本品的劑量應減少50%。8、其他患者：對於老年患者（參見【老年用藥】）或女性患者不推薦調整劑量。9、使用說明：（1）按體重調整適當的給藥速度。（2）任何剩餘溶液都須丟棄。10、本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸液管路中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因、鹽酸咪達唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾及法莫替丁。但是本品不能與地西泮（安定Diazepam）在同一條靜脈輸液管路中使用。

臨床應用及指南

1、段秋豔透過血栓抽吸導管聯合冠狀動脈內注射鹽酸替羅非班對行PCI術的急性ST段抬高型心肌梗死患者的臨床療效觀察，得出結論替羅非班聯合血栓抽吸導管治療行PCI術的急性ST段抬高型心肌梗死患者可明顯改善心肌血流灌注，改善預後。（航空航天醫學雜誌,2019,30(01):10-12.）2、馬歷歷，李浩，董陽透過肌氨肽苷聯合維持量注射用鹽酸替羅非班治療進展性腦梗死的臨床研究，得出結論在進展性腦梗死患者採肌氨肽苷聯合維持量注射用鹽酸替羅非班治療效果確切，患者神經功能缺損程度有效恢復，不良反應發生率低，值得推廣。（現代醫學與健康研究電子雜誌,2018,2(20):17+19.）3、鄒永輝透過注射用鹽酸替羅非班聯合經皮冠狀動脈介入治療心肌梗死的效果觀察，得出結論注射用鹽酸替羅非班聯合經皮冠狀動脈介入治療心肌梗死可促進心功能的改善，確保冠脈得到良好灌注，提高康復效果。（淮海醫藥,2018,36(02):177-179.）

不良反應

1、根據文獻資料，本品與肝素和阿司匹林聯合治療時，與藥物有關的最常見不良事件是出血（研究者的報告通常是滲出或輕度出血）。在PRISM-PLUS（血小板受體抑制對缺血綜合症的治療-限於有不穩定的症狀和體徵的病人）和RESTORE（替羅非班對結果和再狹窄的隨機療效研究）研究中用TIMI標準判定的嚴重和輕度出血的發生率詳見說明書。2、在PRISM-PLUS研究中鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組或對照組（接受肝素治療）均未報告有顱內出血。在RESTORE研究中顱內出血的發生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組為0.1%，而對照組（接受肝素治療）為0.3%。在PRISM-PLUS研究中，腹膜後出血的發生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組和對照組分別為0.0%和0.1%。在RESTORE研究中，腹膜後出血的發生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組和對照組分別為0.6%和0.3%。3、接受鹽酸替羅非班和肝素聯合治療或肝素單獨治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血併發症。不考慮年齡和性別因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯合治療的患者與肝素單獨治療的患者相比，其出血的危險性增加相似。對這些人群不需調整劑量。4、接受鹽酸替羅非班和肝素聯合治療的患者較對照組更易出現血小板計數下降。這種下降在中斷鹽酸替羅非班治療後可逆轉。血小板下降到小於90000mm³的患者百分比為1.5%。血小板下降到小於50000mm³患者百分比為0.3%。血小板下降見於無血小板減少症病史並再次使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的患者。5、在鹽酸替羅非班和肝素聯合治療組最常見的（發生率大於1%）與藥物相關的非出血性不良反應有噁心（1.7%）、發熱（1.5%）和頭痛（1.1%）；在對照組中它們的發生率分別為1.4%、1.1%和1.2%。6、在臨床研究中，不良事件的發生率在不同的種族、有無高血壓、糖尿病或高膽固醇血癥的患者中通常是相似的。7、非出血性不良事件的總髮生率在女性患者（與男性患者相比）和老年患者（與年輕患者相比）中較高。但是，這些患者的非出血性不良事件的發生率在鹽酸替羅非班與肝素聯合治療組和肝素單獨治療組是相似的（參見上述的出血性不良事件）。8、以下不良反應在上市後也有報道：（1）出血：顱內出血、腹膜後出血、心包積血、肺（肺泡）出血和脊柱硬膜外血腫。致使性出血罕見。（2）全身：急性和/或嚴重血小板計數減少可伴有寒戰、輕度發熱或出血併發症。（3）超敏感性：嚴重變應性反應包括過敏性反應。在替羅非班輸注第一天，初次治療時以及再次使用時均有過敏性病例發生的報導。有些病例伴有嚴重的血小板減少症（血小板計數＜10000/mm³）。9、實驗室化驗結果：接受鹽酸替羅非班與肝素聯合治療的患者最常見的實驗室不良事件與出血相關。發現有血紅蛋白、血球壓積和血小板計數下降。也可見尿和大便隱血增加。

禁忌

1、鹽酸替羅非班禁用於對其任何成分過敏的患者。2、由於抑制血小板聚集可增加出血的危險。所以鹽酸替羅非班禁用於有活動性內出血、顱內出血史、顱內腫瘤、動靜脈畸形及動脈瘤的患者；也禁用於那些以前使用鹽酸替羅非班出現血小板減少的患者。

注意事項

1、鹽酸替羅非班應慎用於下列病人：（1）近期（1年內）出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血。（2）已知的凝血障礙、血小板異常或血小板減少病史。（3）血小板計數小於150000/mm³。（4）1年內的腦血管病史。（5）1個月內的大的外科手術或嚴重軀體創傷史。（6）近期硬膜外的手術。（7）病史、症狀或檢查結果為壁間動脈瘤。（8）嚴重的未控制的高血壓（收縮壓大於180mmHg和/或舒張壓大於110mmHg）。（9）急性心包炎。（10）出血性視網膜病。（11）慢性血液透析。2、出血的預防：（1）因為鹽酸替羅非班抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時應當謹慎。鹽酸替羅非班與溶栓藥物聯用的安全性尚未確定。（2）鹽酸替羅非班治療期間，應監測患者有無潛在的出血。當出血需要治療時，應考慮停止使用鹽酸替羅非班。也要考慮是否需要輸血。（3）曾有報道發生致命性出血。（4）股動脈穿刺部位：鹽酸替羅非班可輕度增加出血的發生率，特別是在股動脈鞘管穿刺部位。當要進行血管穿刺時要注意確保只穿刺股動脈的前壁，避免用Seldinger（穿透）技術使鞘管進入。鞘管拔出後要注意正確止血並密切觀察。（5）實驗室監測：在鹽酸替羅非班治療前、推注或負荷輸注後6小時內以及治療期間至少每天要監測血小板計數、血紅蛋白和血球壓積（如果證實有顯著下降需更頻繁）。在原先接受過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的患者應當考慮儘早監測血小板計數。如果患者的血小板計數下降到小於90000/mm³，則需要再進行血小板計數以排除假性血小板減少。如果已證實有血小板減少，則須停用鹽酸替羅非班和肝素，並進行適當監測和治療。（6）在治療前應測定活化部分凝血酶原時間（APTT），並且應當反覆測定APTT仔細監測肝素的抗凝效應並據此調整劑量。有可能發生潛在致命性出血，特別是肝素與影響止血的其它產品如血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯用時尤其可能。3、嚴重腎功能不全：在臨床研究中，已證明有嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）的患者其替羅非班血漿清除率下降。對於這樣的患者應減少本品的劑量（詳見用法用量）。

藥物相互作用

1、對於鹽酸替羅非班與阿司匹林和肝素的相互作用已進行了研究。2、鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯用時，比單獨使用肝素和阿司匹林出血的發生率增加。3、當鹽酸替羅非班與其它影響止血的藥物（如華法令）合用時應謹慎。4、在臨床研究中鹽酸替羅非班與β-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體抗炎藥（NSAIDs）及硝酸酯類聯用，未見有臨床意義上的不良相互作用。5、在PRISM研究（血小板受體抑制對缺血綜合徵的治療）一個亞組的患者（n=762）中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對替羅非班的血漿清除率沒有具有臨床意義的相互作用。這些藥物是：醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡託普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫酯鈉、依那普利、呋塞米、優降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美託洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。

藥物過量

1、臨床試驗中，曾由於疏忽導致替羅非班過量，分別發生在推注和負荷滴注時，為推薦劑量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的維持滴注速率的9.8倍。2、過量用藥最常見的表現是出血，主要是輕度的粘膜面板出血和心導管部位的輕度出血。3、過量使用替羅非班時，應根據患者的臨床情況適當中斷治療或調整滴注劑量。4、鹽酸替羅非班可透過血液透析清除。

藥理作用

1、血小板啟用、粘附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動脈血栓形成的關鍵性起始步驟。血栓形成是急性冠脈缺血綜合症即不穩定型心絞痛及心肌梗塞以及冠脈血管成形術後心臟缺血性併發症的主要病理生理學問題。2、鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結合，因而阻斷血小板的交聯及血小板的聚集。3、體外試驗顯示，鹽酸替羅非班可抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集及延長健康受試者和冠心病患者的出血時間（BT），這表明鹽酸替羅非班可強效抑制血小板功能。抑制的時間與藥物的血漿濃度相平行。停用鹽酸替羅非班注射液後，血小板功能迅速恢復到基線水平。4、鹽酸替羅非班注射液以0.15μg/kg/min的速度輸注4小時，與阿司匹林合用可近乎最大程度地抑制血小板聚集，對延長出血時間有輕度的相加作用。5、在不穩定型心絞痛患者，鹽酸替羅非班靜脈兩步輸注方案（在肝素及阿司匹林應用條件下負荷輸入0.4μg/kg/min30分鐘，而後0.1μg/kg/min至48小時），於輸注期間可以抑制體外ADP誘導的血小板聚集約90%及延長出血時間2.9倍。在30分鐘負荷輸注時可迅速抑制並在輸注期間保持這種抑制程度。6、在冠脈血管成形術患者中應用鹽酸替羅非班，兩步靜脈輸注方案（負荷量10μg/kg靜脈推注，在5分鐘內推注完畢，而後以0.15μg/kg/min維持輸注16-24小時），與肝素及阿司匹林聯用，幾乎對所有患者都可達到抑制體外ADP誘導的血小板聚集大於90%。5分鐘推注並維持輸注可快速達到近乎最大程度的抑制。停止輸注替羅非班後，血小板功能迅速恢復到基線水平。

毒理作用

1、鹽酸替羅非班對小鼠或大鼠單次靜脈用的半數致死量（LD₅₀）大約是>5mg/kg。5mg/kg的最大劑量（為推薦每日人體用劑量的22倍）受化合物溶解度和最大可接受劑量容積的限制。鹽酸替羅非班對小鼠的單次口服用LD₅₀大約是>500mg/kg。在靜脈或口服給藥的研究中，未見死亡、異常體徵或與藥物相關的體重改變。2、在大鼠及狗中經一系列連續靜脈輸注5周的毒性研究評估鹽酸替羅非班的潛在毒性。使用治療劑量達108小時都無需停藥。3、對鹽酸替羅非班的潛在致癌危險性尚未作過評估。4、鹽酸替羅非班在微生物及V-79哺乳類細胞的致突變實驗為陰性。此外，在實驗室鹼性洗出液及染色體畸變實驗中未見直接遺傳毒性。在這些檢驗中替羅非班的濃度高達3mM，相當於人推薦治療劑量平均血漿濃度的20，000倍以上。文獻資料顯示，鹽酸替羅非班注射液經靜脈用量達5mg/kg（推薦用於人每日最大劑量的22倍）在雄性小鼠骨髓細胞中未誘發染色體畸變。5、在雄性及雌性大鼠用鹽酸替羅非班靜脈劑量至5mg/kg/日的一項研究中，未見對生育及生殖能力有何影響。這些劑量大約是推薦用於人體每日最高劑量的22倍以上。大鼠及兔的發育毒性研究也未見對母體或幼胎有毒性證據。再有，透過宮內接觸及哺乳對大鼠性成熟的一項潛在發育毒性研究表明關於死亡、生長、發育及F1代性成熟未見與藥物相關的影響。在有關發育毒性研究中，靜脈輸注鹽酸替羅非班最高劑量達5mg/kg/日（推薦用於人每日最大劑量的22倍）。

藥代動力學

1、在0.01-25μg/ml的濃度範圍內，替羅非班與血漿蛋白結合率不高，其結合率與藥物濃度無關。人體血漿中不結合部分為35%。替羅非班的穩態分佈容積範圍為22-42L。替羅非班可以透過大鼠及兔的胎盤。2、分析以¹⁴C標記替羅非班在尿液及糞便中的代謝產物情況，表明其放射性主要來自未改變的替羅非班，迴圈血漿放射性主要來自未改變的替羅非班（用藥後達10小時）。這些資料提示替羅非班的代謝有限。3、在健康人中以¹⁴C標記替羅非班單次靜脈給藥後，在尿液、糞便中探測到的放射性分佈分別佔給藥量的66%、23%，探測到的總放射性約為91%。替羅非班主要從尿路及膽道排出。4、在健康人中替羅非班血漿清除率範圍從213到314ml/min。腎臟清除率佔血漿清除率的39%至69%，半衰期範圍從1.4至1.8小時。5、在冠心病患者中替羅非班血漿清除率範圍從152至267ml/min。腎臟清除率佔血漿清除率的39%，半衰期範圍從1.9至2.2小時。6、在大鼠中，替羅非班可泌入乳汁。7、患者的特點：（1）性別：冠心病患者中替羅非班的血漿清除率男女相似。（2）老年人：與較年輕患者（年齡≤65歲）相比，年齡＞65歲的老年冠心病患者的替羅非班血漿清除率約降低19-26%。（3）種族：不同種族患者未見血漿清除率有差異。（4）肝功能不全：在輕中度肝功能不全患者中，替羅非班的血漿清除率與健康人沒有明顯差別。（5）腎功能不全：在血漿肌酐清除率＜30ml/min的患者中（包括需要血液透析的患者），替羅非班的血漿清除率降低到有臨床意義的程度（＞50%）。替羅非班可以透過血液透析清除。

貯藏方法

遮光，密閉儲存。

有效期

24個月