酒石酸唑吡坦片 - 西藥

酒石酸唑吡坦片，西药名。为抗精神病药。限用于下列情况严重睡眠障碍的治疗：偶发性失眠症、暂时性失眠症。

成分

本品主要成分為酒石酸唑吡坦。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品限用於下列情況嚴重睡眠障礙的治療：偶發性失眠症、暫時性失眠症。

規格

（1）5mg；（2）10mg。

用法用量

1、口服給藥。2、劑量：（1）一般人群：應用本品治療通常應使用最低有效劑量，不得超過10mg。（2）成人常用劑量：10mg/日。本品應在臨睡前服藥或上床後服用。一晚只服用一次，不得多次服用。（3）老年人：老年患者或體弱的患者對唑吡坦類藥物特別敏感；劑量應減半即為5mg。每日劑量不得超過10mg。（4）兒童：由於缺乏相應的臨床研究資料，本品不應用於18歲以下的患者。（5）肝功能受損：因為在肝損傷患者中唑吡坦的清除和代謝降低，所以這些患者應該從5mg劑量開始用藥，尤其應當慎用於老年患者。在成年人（65歲以下）中，只有在臨床療效不充分且藥物耐受良好時，才可以將劑量增加至10mg。（6）根據患者的症狀，本品可連續使用或按需使用。3、治療持續時間：本品的治療時間應儘可能短，最短為數天，最長不超過4周，包括逐漸減量期，不建議長期使用唑吡坦（見【注意事項】）。4、應建議患者按下列方法接受治療：（1）對偶發性失眠（例如旅行期間），治療2-5天。（2）對暫時性失眠（例如煩惱期間），治療2-3周。（3）很短期治療的患者無需逐漸停藥。（4）某些患者的服藥時間可能需要超過4周，但必須首先對患者的情況進行謹慎和認真的評估後再做決定。

臨床應用及指南

1、徐建春等透過酒石酸唑吡坦片治療急性腦卒中後失眠的臨床療效，得出結論酒石酸唑吡坦片能有效改善急性腦卒中後失眠患者失眠嚴重程度及焦慮、抑鬱情緒，進而提高患者生活質量。（實用心腦肺血管病雜誌，2017，25(S2):46-47.）2、劉麗丹等透過酒石酸唑吡坦片對急性腦卒中睡眠障礙患者神經功能、睡眠質量的影響觀察，得出結論酒石酸唑吡坦片可有效改善急性腦卒中睡眠障礙患者的神經功能與睡眠質量，提高機體5-TH的水平。（貴州醫藥，2017，41(10):1061-1063.）

不良反應

1、有證據表明不良反應與使用的唑吡坦具有劑量相關性，尤其是對於某些CNS（中樞神經系統）事件。從理論上說，在就寢之前即刻或者已經就寢時服用唑吡坦可以減少這類事件。這類事件在老年患者中最為常見。這些不良作用的發生依賴於藥物劑量和患者個體的敏感性。2、首次服用本品初期可能出現過敏性休克（嚴重過敏反應）和血管性水腫（嚴重面部浮腫）。服用本品可能引起睡眠綜合症行為，包括駕車夢遊、夢遊做飯和吃東西等潛在危險行為。3、常見不良反應：（1）精神疾病：幻覺、激動、夢魘。（2）中樞及周圍神經系統疾病：共濟失調、精神錯亂、興奮、嗜睡、頭痛、頭昏、失眠及失眠症加劇、認知障礙比如順行性遺忘（遺忘反應可能引起不適當的行為）。（3）特殊器官疾病：複視、視力異常。（4）胃腸道疾病：消化不良、打嗝、腹瀉、噁心、腹痛。（5）肌肉骨骼和結締組織異常：關節痛、肌痛，背痛。（6）感染及侵染類疾病：上呼吸道感染、下呼吸道感染。（7）全身性疾病：疲勞。（8）泌尿生殖系統疾病：尿路感染。（9）夢遊症及相關行為，如夢中駕車、做飯、打電話等。（詳見【注意事項】）。

禁忌

下列情況下禁忌使用本藥：1、對唑吡坦或其中任何一種成份過敏時。2、嚴重的呼吸功能不全。3、睡眠呼吸暫停綜合徵。4、嚴重急性、慢性肝功能不全（有肝性腦病風險）。5、肌無力。

注意事項

1、特殊警告：由於本品含有乳糖，因此在先天性半乳糖血症、葡萄糖或半乳糖吸收不良綜合徵或乳糖酶缺乏症情況下禁用。2、警告：呼吸功能不全患者（1）唑吡坦應當慎用於睡眠呼吸暫停綜合徵和呼吸功能不全的患者。（2）由於安眠藥能夠抑制呼吸動力，所以對呼吸功能不全的患者處方唑吡坦時應謹慎觀察。（3）對於呼吸功能不全的患者，必須考慮到苯二氮卓類以及相關藥物的鎮靜作用（特別是由於焦慮和情緒激動可能是呼吸功能失代償的體徵，呼吸功能失代償患者需要住重症監護病房治療）。3、由於可能引起腦病，唑吡坦不得用於有嚴重的肝損傷的患者。4、CNS抑制作用、次日損害和精神運動功能受損：（1）不建議在睡前或半夜聯合使用唑吡坦與其他鎮靜催眠藥物（包括其他唑吡坦類藥物）。（2）應警告機動車駕駛員和機械操作人員：和其他安眠藥一樣，部分患者服用唑吡坦後，次日早晨出現頭暈、睏倦、乏力、精神警覺度降低等狀況。在此狀況下或服藥不足8小時，不建議駕駛機動車、操縱機械或從事其他需要精神警覺度的工作。如果服用的劑量高於推薦量、或與其他CNS抑制劑聯合使用、或與其他能增加唑吡坦血液水平的藥物聯合使用時，精神運動功能受損的風險會增加，在這些情況下服用唑吡坦，患者應被告誡在進行駕駛和其他需精神完全警覺的活動時應謹慎。在此狀況下或服藥不足8小時，不建議駕駛機動車、操縱機械或從事其他需要精神警覺度的工作。（3）在具有酒精中毒或其他物質依賴（無論是否與藥相關）病史的患者需要更特別的謹慎（見【藥物相互作用】）。（4）失眠可能是一種隱藏的身體或精神障礙的反應，因此，在處方安眠藥之前，應該儘可能確定失眠症的原因，對其病因進行治療。經過7-14天治療不能減輕失眠症時，說明可能存在原發性精神或身體異常，應該對診斷重新評估。5、治療持續時間：應明確告知患者治療的時間的長短依賴於失眠的型別（見【用法用量】）。6、健忘症：鎮靜/催眠藥，例如唑吡坦，可能引起順行性遺忘。這種情況最常發生在服藥幾小時之後，因此為了降低風險，患者應該確保能夠有7-8小時睡眠。7、精神疾病：唑吡坦類安眠藥不推薦用於精神疾病的初始治療。8、抑鬱症：儘管已經證實唑吡坦與SSRI（選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑）沒有臨床上顯著的藥代動力學和藥效學相互作用，和其他鎮靜/催眠藥一樣，在有抑鬱症症狀的患者中也應該慎用。由於可能出現自殺傾向，因此應該為這些患者提供合理的最少量唑吡坦以避免患者有意地過量用藥。在使用唑吡坦期間可能使原先已有的抑鬱症暴露。因為失眠可能是抑鬱症的一個症狀，所以如果失眠症持續，應對患者重新評估。9、已知在使用鎮靜/催眠藥（如唑吡坦）時可能發生其他精神疾病和“異常”反應：失眠症惡化、惡夢、興奮、神經質、錯覺、幻覺、混淆和譫妄、精神病症狀、衝動失控、欣快感、易怒、順行性遺忘、易受暗示性。10、可以伴隨有對患者或他人具有潛在危險的行為異常：患者出現反常行為、自我攻擊或者攻擊他人（特別是在患者被家庭成員或朋友阻止做他/她自己想做的事情時）、事後遺忘的無意識行為。如果發生這些症狀，應該停止使用本品。在老年患者中觀察到這些症狀更為常見。11、夢遊症和相關行為：在服用唑吡坦且未完全清醒的患者中有發生夢遊症以及相關行為的報道，如夢中駕車、做飯、打電話等，患者醒後對發生的事件無記憶。因唑吡坦引起的意識水平下降和肌肉無力等原因，患者可能發生跌傷、撞傷或其他嚴重損害。唑吡坦應在睡前服用，保證充足睡眠。不建議在夜間增加服用次數與酒精及其他中樞神經系統抑制藥聯合使用。應加強對老年人用藥後的監護。12、耐受性：在重複使用本品超過數週後，唑吡坦及相關藥物的鎮靜或催眠作用可能會逐漸降低。13、依賴性：（1）使用唑吡坦類的鎮靜/催眠藥可以導致發生身體和精神依賴。依賴的風險隨著劑量和治療時間的增加而提高；在有精神異常和/或酒精或藥物依賴史的患者中風險可能更高。這些患者在使用安眠藥時應當謹慎監測。（2）一旦發生身體依賴，突然停止治療有可能引起撤藥症狀。這些症狀可能包括頭痛或肌肉疼痛、極度焦慮和緊張、不安、意識錯亂和易激惹。在嚴重的情況下可能發生以下症狀：現實感喪失、人格解體、聽覺過敏、麻木和肢體麻刺感、對光、聲音和身體接觸過敏、幻覺或癲癇發作。14、反跳性失眠症：（1）這種一過性症狀，之前導致接受鎮靜/催眠藥治療，在安眠藥治療撤藥時可能以更強的形式復發。可能發生其他伴隨的反應，如情緒改變、焦慮和不安。重要的是患者應當瞭解可能發生反跳現象，在停用藥物時如果發生這些症狀，可以使焦慮減至最小。（2）在使用短效鎮靜/催眠藥時，停藥現象可能就出現在給藥間隔段。15、蓄積風險：（1）苯二氮卓類藥物和相關藥物（與所有藥物產品一樣）可以在人體內保留5個半衰期（見【藥代動力學】）。（2）在老年患者或具有肝腎功能不全的患者中，半衰期可明顯延長。多次給藥後，藥物或代謝產物達到穩態的時間要遲得多，而穩態濃度則更高。只有在穩態的情況下才有可能評價藥物的療效和安全性。（3）可能需要調整藥物劑量（見【用法用量】）。（4）考慮到唑吡坦的代謝途徑，在患有腎臟功能不全的患者中，預期可以不進行劑量調整（見【藥代動力學】）。16、老年患者：當給老年人服用苯二氮卓類以及相關藥物時應特別慎重，因為其具有鎮靜和/或肌肉鬆弛作用，可能導致老年人發生具有嚴重後果的跌倒。17、逐漸減量停藥：（1）應該將這些方法詳細地解釋給患者。（2）除了需要逐漸遞減給藥劑量之外，還應該警告患者，可能會出現反跳效應，以便將任何失眠症狀降至最小，由於停藥可能導致一些症狀的出現，所以失眠可能再次出現，即使是在逐漸停藥的情況下。（3）應該警告患者，這一治療階段可能是不愉快的。18、駕駛機動車或從事其他危險的工作：應警告機動車駕駛員和機械操作人員：和其他安眠藥一樣，部分患者可能存在治療後次日早晨出現以下不良反應，包括睏倦、反應時間延長、頭暈、乏力、嗜睡、視物模糊/複視、精神警覺度降低、駕駛能力受損等狀況。為了使風險降至最低，建議整晚睡眠（7-8小時）。如果服用的劑量高於推薦量；或與其他CNS抑制劑聯合使用；或與其他能增加唑吡坦血液水平的藥物聯合使用時，精神運動功能受損的風險會增加，在這些情況下服用唑吡坦，患者應被告誡進行駕駛和其他需完全精神警覺的活動時應謹慎。在此狀況下或服藥不足8小時，不建議駕駛機動車、操縱機械或從事其他需要精神警覺度的工作。19、嚴重損傷：基於本品的藥理特性，唑吡坦可引起睏倦和意識水平下降，因而摔倒並致嚴重損傷。20、嚴重過敏和過敏樣反應：在服用首次或後續劑量鎮靜催眠藥（包括唑吡坦）的患者中，報告累及舌頭、聲門或喉頭的血管性水腫病例。一些患者還出現提示過敏反應的其他症狀，如呼吸困難、喉嚨緊閉或噁心和嘔吐。某些患者需要急診內科治療。如果血管性水腫累及咽喉、聲門或喉頭，可能會發生致命的氣道阻塞。唑吡坦治療後發生血管性水腫的患者不應再使用該藥。21、本品屬於第二類精神藥品管制，請按醫師處方服藥。嚴禁用於食品和飼料加工。22、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：作為一種預防措施，最好避免在妊娠時使用唑吡坦。（2）唑吡坦在妊娠患者的使用資料，基本上沒有或者非常有限。動物研究沒有表明在生殖毒性方面直接的或間接的有害作用。（3）如果對育齡期女性處方該藥，應該警告患者在計劃或者懷疑懷孕時與醫師聯絡討論有關停藥的事宜。（4）如果在妊娠的晚期或者分娩時使用唑吡坦，根據產品的藥理學作用，預期可能對新生兒產生影響，例如低體溫、張力過低和中度的呼吸抑制。已有報告在妊娠後期與其他CNS抑制劑同時使用唑吡坦發生嚴重的新生兒呼吸抑制病例。（5）母親在妊娠後期長期使用鎮靜劑/安眠藥後生的嬰兒可能產生身體依賴，在產後階段可能有發生停藥綜合徵的風險。（6）哺乳：乳汁中有少量唑吡坦。因此，不建議在母親哺乳時使用唑吡坦。24、兒童用藥：在18歲以下的患者中尚未確定唑吡坦的安全性和療效。一項在兒童（6-17歲）失眠症伴有注意力缺乏/多動症（ADHD）患者中進行的為期8周的研究中，唑吡坦與安慰劑相比，精神病和神經系統異常是最常見的治療相關的不良事件，包括頭暈（23.5%比1.5%）、頭痛（12.5%比9.2%）和幻覺（7.4%比0%）。（見【用法用量】）25、老年用藥：老年患者慎服，參考【用法用量】，【注意事項】或遵醫囑。老年患者的劑量應減半即為5mg。26、藥物過量：（1）體徵和症狀：曾有報告在唑吡坦單獨用藥或者合併使用其他CNS抑制劑（包括酒精）用藥過量時，發生意識損傷直到昏迷和更為嚴重的症狀，包括致死的結果。（2）處理：應該使用一般的對症和支援措施。如果胃排空無效，應該給予活性炭減少吸收。即使出現興奮也應停用鎮靜藥。在觀察到嚴重症狀時可以考慮使用氟馬西尼。但是，給予氟馬西尼可能促發神經學症狀（癲癇）。唑吡坦不可透析。

藥物相互作用

1、酒精：不建議同時服用酒精。藥物與酒精同時使用可能增強鎮靜作用。這會影響駕駛或機械操作的能力。2、CNS抑制劑：在合併使用抗精神病藥物（安定藥）、安眠藥、抗焦慮/鎮靜劑、抗抑鬱藥、麻醉性鎮痛藥、抗癲癇劑、麻醉劑和鎮靜抗組胺藥時可能發生中樞抑制作用的加重。唑吡坦與這些藥物合併使用時可能會增加嗜睡和精神運動功能受損，包括削弱駕駛能力。在使用麻醉性鎮靜劑時也可能發生欣快感增強，導致精神依賴增強。3、CYP450抑制劑和誘導劑：（1）抑制細胞色素P450的化合物可能加強像唑吡坦這樣的安眠藥的活性。唑吡坦透過一些肝臟細胞色素P450酶代謝，主要的酶是CYP3A4和CYP1A2的促進作用。與利福平（一種CYP3A4誘導劑）同時給藥時，唑吡坦的藥效學作用被降低。但是，當唑吡坦與依曲康唑（一種CYP3A4抑制劑）同時給藥時，它的藥代動力學和藥效學沒有明顯改變。這些結果的臨床相關性不明確。同時使用唑吡坦與酮康唑（一種CYP3A4抑制劑）（200mg每天兩次）和唑吡坦加安慰劑相比，延遲唑吡坦的消除半衰期，增加總的AUC，並降低表觀口服清除率。合併使用酮康唑與單獨使用唑吡坦相比，唑吡坦的總AUC提高1.83倍。一般認為不需要對唑吡坦進行常規的劑量調整，但是應該建議患者在同時使用唑吡坦與酮康唑時鎮靜作用可能增強。（2）氟伏沙明是CYP1A2的強效抑制劑以及CYP2C9和CYP3A4的中度至弱抑制劑。合併使用氟伏沙明可能會增加唑吡坦的血液濃度，因此不建議同時使用。（3）環丙沙星已被證明是CYP1A2和CYP3A4的中度抑制劑。合併使用環丙沙星可能會增加唑吡坦的血液濃度，因此不建議同時使用。4、其他藥物：唑吡坦與華法林、地高辛、雷尼替丁或西米替丁同時給藥時，沒有觀察到明顯的藥代動力學相互作用。

藥理作用

1、唑吡坦是一種與苯二氮卓類有關的咪唑吡啶類催眠藥物，其藥效學活性本質上類似於其它同類化合物的作用：肌肉鬆弛、抗焦慮、鎮靜、催眠、抗驚厥、引起遺忘。2、實驗研究已經證明鎮靜作用所需的劑量低於抗驚厥、肌肉鬆弛和抗焦慮作用所需的劑量。這些作用與對中樞受體的特異激動作用有關，後者屬於GABA-Omega（BZ1和BZ2）大分子受體複合體，具有調節氯離子通道開放的作用。3、唑吡坦選擇性地結合於Omega（或BZ1）亞型受體。4、在人類，唑吡坦縮短入睡所需的時間，減少夜間醒來的次數，增加總的睡眠持續時間並改善睡眠質量。這些作用伴隨著特徵性的腦電圖波形，與苯二氮卓類藥物誘導的腦電圖有所不同。夜間睡眠記錄研究已經證明：唑吡坦延長Ⅱ期睡眠和深睡眠（Ⅲ和Ⅳ期）。在推薦劑量時，唑吡坦不影響異相睡眠總的持續時間（快動眼睡眠）。

毒理作用

1、遺傳毒性：唑吡坦Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞遺傳毒性試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞程式外DNA合成試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。2、生殖毒性：妊娠家兔在所研究的各種劑量下均出現與劑量相關的鎮靜作用和體重增加減少。高劑量（16mg鹼/kg）下著床後丟失和存活胎仔胸骨節骨化不全發生率增加，胎仔的這些改變是母體體重減輕所繼發的。未見致畸作用。唑吡坦對胎兔的無毒性作用的劑量是4mg鹼/kg（按mg/m²計算相當於人用最大劑量的7倍）。3、致癌性：大鼠、小鼠摻食法給予唑吡坦連續2年，劑量4、18、80mg/kg/天。按mg/kg或mg/m²計算，該劑量在小鼠中分別相當於人用最大劑量10mg的26-520倍或2-35倍，在大鼠中分別相當於43-876倍或6-115倍。大鼠中未見腫瘤發生率增加。在大鼠中，80mg/kg天劑量下可見4/100只大鼠（雄：3只，雌：1只）出現腎脂肪肉瘤，18mg/kg天劑量組的1只雄性大鼠出現腎脂肪瘤。唑吡坦給藥組大鼠脂肪瘤和脂肪肉瘤的發生率與歷史對照資料相當，認為是自發的。

藥代動力學

1、吸收：口服唑吡坦的生物利用度約為70%，血漿藥物濃度達峰時間為0.5-3小時之間。2、分佈：在治療劑量時，藥代動力學呈線性。血漿蛋白結合率約為92%。成人人體中分佈容積為0.54±0.02L/kg。3、代謝和消除：（1）唑吡坦經肝臟代謝，以非活性的代謝產物形式，主要經尿液（大約60%）和糞便（大約40%）排洩。它對肝臟酶沒有誘導作用。（2）血漿消除半衰期大約為2.4小時（0.7-3.5小時）。4、危險人群：（1）在老年患者中可觀察到肝臟清除率的降低。峰濃度增加大約50%，而半衰期（平均為3小時）沒有明顯增加。分佈容積減少至0.34±0.05L/kg。（2）在腎功能不全的患者中，不管是否進行透析治療，均可觀察到清除率中等程度的降低。其它動力學引數保持不變。唑吡坦不能經透析清除。（3）在肝功能不全的患者中，唑吡坦的生物利用度增加。其清除率減少而消除半衰期延長（大約10個小時）。

貯藏方法

1、密閉儲存，避免高溫高溼儲存。超過有效期的藥物切勿使用。2、請將此藥放置安全地方，以避免兒童誤服。

有效期

36個月

鑑別

1、取本品的細粉適量（約相當於酒石酸唑吡坦10mg），置乾燥試管中，加丙二酸約10mg與醋酐10滴，水浴加熱1-3分鐘，溶液顯紅棕色。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。3、取含量均勻度項下的供試品溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在237nm與294nm的波長處有最大吸收。

檢查

1、有關物質：取本品的細粉適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含酒石酸唑吡坦0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋製成每1ml中約含酒石酸唑吡坦2.5μg的溶液，作為對照溶液。照酒石酸唑吡坦有關物質項下方法測定。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（0.5%）。供試品溶液色譜圖中酒石酸峰與小於對照溶液主峰面積0.1倍的色譜峰忽略不計（0.05%）。2、含量均勻度：取本品1片，置100ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液適量，振搖使酒石酸唑吡坦溶解，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液適量，用0.1mol/L鹽酸溶液定量稀釋製成每1ml中約含酒石酸唑吡坦10μg的溶液，作為供試品溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在294nm的波長處測定吸光度；另取酒石酸唑吡坦對照品適量，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，同法測定，計算含量，應符合規定（通則0941）。3、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液1000ml（10mg規格）或500ml（5mg規格）為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液照含量均勻度項下的方法，自“照紫外-可見分光光度法（通則0401）”起，依法測定，計算每片的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定。4、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈-甲醇-0.05mol/L磷酸溶液（用三乙胺調節pH值至5.5）（18：23：59）為流動相；檢測波長為254nm。理論板數按唑吡坦峰計算不低於2000，唑吡坦峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。2、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量（約相當於酒石酸唑吡坦25mg），置50ml量瓶中，加流動相適量，振搖使酒石酸唑吡坦溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液適量，用流動相定量稀釋製成每1ml中約含酒石酸唑吡坦10μg的溶液，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取酒石酸唑吡坦對照品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mll中約含10μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含酒石酸唑吡坦[（C₁₉H₂₁N₃O）₂·C₄H₆O₆]應為標示量的90.0%-110.0%。