克唑替尼膠囊 - 西藥

克唑替尼胶囊，西药名。为抗肿瘤药。用于经CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晩期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

成分

本品主要成份為克唑替尼。

性狀

本品為膠囊劑，內容物為白色至淡黃色粉末。

適應症

本品適用於經CFDA批准的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的區域性晩期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

規格

（1）250mg；（2）200mg。

用法用量

1、患者選擇：本品必須在有使用經驗的醫療機構中並在特定的專業技術人員指導下使用。服用本品前，必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性或ROS1陽性評估結果。 2、推薦劑量：克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日兩次，直至疾病進展或患者無法耐受。對於無需透析的嚴重腎損害（肌酐清除率[CLcr]<30ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日一次。膠囊應整粒吞服。克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短於6小時。如果在服藥後嘔吐，則在正常時間服用下一劑藥物。 3、劑量調整：如果患者出現美國國立癌症研究所不良事件通用術語標準（NCICTCAE，第4.0版）規定的嚴重程度為3級或4級的不良事件，需一次或多次減少劑量，按以下方法減少劑量： （1）第一次減少劑量：口服，200mg，每日兩次。 （2）第二次減少劑量：口服，250mg，每日一次。 （3）如果每日一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服。

不良反應

1、胃腸道異常：嘔吐、噁心、腹瀉、便秘、消化不良。 2、感染和侵染：上呼吸道感染。 3、呼吸道、胸部和縱隔異常：肺栓塞。 4、全身性疾病及給藥部位各種反應：水腫。

禁忌

1、禁用於對克唑替尼或本品中任一成分過敏的患者。 2、禁用於嚴重肝損害患者。

注意事項

1、肝毒性：在三項主要臨床試驗中，接受克唑替尼膠囊治療的1225例患者中有2例（0.2%）發生了藥物引起的致命性肝毒性反應。7例患者（0.6%）出現了ALT升高大於正常值上限3倍同時總膽紅素升高大於正常值上限2倍而鹼性磷酸酶正常。此外，109例患者（9.2%）的ALT升高大於正常值上限五倍。8例患者（0.7%）因轉氨酶升高而需要永久停藥。這些實驗室結果通常沒有症狀，且一般在中斷給藥後可以恢復。轉氨酶升高通常發生在治療的前2個月內。 2、間質性肺病（非感染性肺炎）：接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現嚴重的、危及生命或致命性間質性肺病（LLD）/非感染性肺炎。在臨床試驗中（n=1225），31例（2.5%）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現了不同級別的ILD,11例（0.9%）患者出現了3級或4級ILD、6例（0.5%）患者出現了致命事件。這些事件通常發生在開始治療後的最初2個月內。 3、QT間期延長：接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現QTc間期延長。在臨床試驗中（n=1225），34例（2.7%）患者現QTc間期延長（所有級別），17例（1.4%）患者在至少2個單獨的ECG出現QTc大於500ms先天性長QTc綜合徵患者應避免服用克唑替尼膠囊。對於充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質異常患者，以及正在服用已知可致QTc間期延長藥物的患者，使用本品治療時應定期監測其心電圖與電解質。 4、心動過級：接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會出現有症狀的心動過緩。在不同的臨床試驗裡接受克唑替尼治療的1174例患者中，出現心動過緩且心率＜50次/分的比例為11%。在研究A8081007中，2.9%接受XALKOR膠囊治療的患者出現了3級暈厥，接受化療的患者未出現此類事件。儘可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動過緩的藥物（如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛）同時使用。應定期監測心率和血壓。 5、胚胎毒性：在三項主要臨床試驗中，接受克唑替尼膠囊治療的1225例患者中有2例（0.2%）發生了藥物引起的致命性肝毒性反應。7例患者（0.6%）出現了ALT升高大於正常值上限3倍同時總膽紅素升高大於正常值上限2倍而鹼性磷酸酶正常。此外，109例患者（9.2%）的ALT升高大於正常值上限五倍。8例患者（0.7%）因轉氨酶升高而需要永久停藥。這些實驗室結果通常沒有症狀，且一般在中斷給藥後可以恢復。轉氨酶升高通常發生在治療的前2個月內。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：孕婦①基於克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用可能會給胎兒帶來傷害。目前尚無對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行足夠的且良好對照的研究。在大鼠的非臨床研究中，在暴露於近似於人體臨床推薦劑量（250mg，每日兩次）的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對胚胎/胎兒發育的影響。當大鼠用藥為≥50mg/kg/天時（根據曲線下面積,大約為推薦人體臨床用藥劑量的0.6倍），出現著床後流產增加。當大鼠用藥劑量達200mg/kg/天（根據曲線下面積,大約為推薦人體臨床劑量時的2.7倍）或家兔用藥劑量達60mg/kg/天（曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時的1.6倍）時，胚胎的體重有所降低，但未出現致畸作用。②育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進行治療時應儘量避免懷孕。③服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶，在治療過程中以及完成治療至少90天內應採取適當的方法進行避孕。若在妊娠期間服用本藥，或患者或其伴侶在用藥期間懷孕，則應告知其本品對胎兒具有潛在危害。 （2）哺乳期婦女：目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會從乳汁中分泌。由於多數藥物通常都會從乳汁中分泌，以及嬰兒若暴露於克唑替尼會發生潛在的嚴重不良反應，因此，決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥非常重要。 7、兒童用藥：目前尚無兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性資料。研究發現，給予幼鼠克唑替尼150mg/kg/天，每日一次，連續28天后（根據曲線下面積，大約為5.4倍的推薦人體臨床劑量），其長骨生長過程中骨形成減少。關於兒科患者的其他潛在毒性，尚未在幼年動物中進行評價。 8、老年用藥：研究A8081007中有27例（16%）接受克唑替尼膠囊治療的患者年齡為65歲或65歲以上；研究A8081005中有152例（16%）為65歲或65歲以上；研究A8081001中有16例（16%）為65歲或65歲以上。未見這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面存在總體差異。 9、藥物過量： （1）目前尚無已知的克唑替尼膠囊藥物過量的病例。 （2）目前尚無克唑替尼膠囊解毒劑。

藥物相互作用

1、可能會增加克唑替尼血藥濃度的藥物克唑替尼與CYP3A強抑制劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度升高（參見【藥代動力學】），應避免合併使用下列CYP3A強抑制劑（包括但不僅限於）：阿扎那韋、克拉黴素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉黴素、泰利黴素、醋竹桃黴素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能會增加克唑替尼的血藥濃度，應避免同時食用。與中度CYP3A抑制劑合井用藥時應謹慎。 2、可能會降低克唑替尼血藥濃度的藥物克唑替尼與CYP3A強誘導劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度降低（參見【藥代動力學】），應避免合併使用下列CYP3A強誘導劑（包括但不僅限於）：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平利福布丁和聖約翰草。 3、克唑替尼可能改變其血藥濃度的藥物克唑替尼在體內或體外均可抑制CYP3A（參見【藥代動力學】）。服用克唑替尼的患者應避免與治療指數較窄的CYPA底物（包括但不限於阿芬太尼、環孢黴素、雙氫麥角胺,麥角、芬太足、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）合併使用。如果服用克唑替尼膠囊的患者需要合併使這些治療指數較窄的CYP3A底物，可能需要減少CYP3A底物的劑量，因為藥物合用可產生不良反應。

藥理作用

克唑替尼是一種骼氨酸澈酶受體抑制劑，包括ALK、肝細胞生長因子受體（HGFR，c-Met），ROS1（c-cos）和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表達。ALK融合蛋白形成可引起基因表達和訊號的啟用和失調，進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活。克唑替尼在腫瘤細胞株中對ALK、ROS1和c-Met在細胞水平檢測的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對錶達EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。

毒理作用

1、遺傳毒性：克唑替尼體外中國倉鼠卵巢細胞微核試驗、人淋巴細胞染色體睛變試驗和大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陽性，Ames試驗結果陰性。 2、生殖毒性：克唑替尼未開展特定動物試驗評價其對生育力的影響。大鼠重複紿藥毒性試驗結果提示克唑替尼對人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續給藥28天，給藥劑量為≥50mg/kg/天時（AUC約為推薦人臨床用藥劑量的1.7倍），雄性動物出現睪丸粗線期精母細胞退化。大鼠重複給藥3天，500mg/kg/天時（AUC約為推薦人臨床用藥劑量10倍），雌性動物出現卵泡單細胞壞死。 3、克唑替尼未進行致癌性試驗研究

藥代動力學

1、吸收： （1）口服單劑量克唑替尼，平均4-6小時克唑替尼的吸收達到峰值。每日服用250mg克唑替尼兩次，15天內可達到井保持穩態血藥濃度，平均累積率為4.8。當劑量超出每日兩次、每次200-300mg的劑量範圍，穩態系統藥物暴露(C_min和AUC)的增加略高於劑量的增加比例。 （2）單劑量口服給藥250mg後，克唑替尼的平均絕對生物利用度為43%（範圍：32%-66%）。高脂膳食可使克唑替尼的AUC_inf和C_max降低約14%。克唑替尼與食物同服或不同服均可。（參見【用法用量】）。 2、分佈：靜脈注射50mg克唑替尼，藥物幾何平均分佈容積（Vss）為1772L，說明藥物自血漿廣泛分佈至組織內。在體外剋剋唑替尼與人體血漿蛋白結合率為91%，與藥物濃度無關。體外研究表明克唑替尼為P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血漿濃度比率約為1。 3、代謝：參與克唑替尼代謝消除的主要酶是CYP3A4/5。克唑替尼在人體的主要代謝途徑是哌啶環氧化得到克唑替尼醯胺和O-脫羥產物，並在隨後的第二步中O-脫羥產物形成共軛。 4、清除：克唑替尼單劑量給藥後，表觀終末半衰期為42小時。

貯藏方法

30℃以下儲存。

有效期

36個月