注射用達託黴素 - 西藥

注射用达托霉素，西药名。用于治疗复杂性皮肤及软组织感染、金黄色葡萄球菌等。

成分

本品的主要成份為達託黴素。

性狀

本品為淺黃色至淡褐色凍幹塊狀物或粉末。

適應症

本品用於治療已證明的或基於臨床資料可推斷由對本品敏感細菌引起的感染。 1、在治療前應獲取適當的標本進行微生物學檢查，以便分離和鑑定感染病原菌，並確定其對達託黴素的敏感性。 2、在獲得細菌培養和藥敏試驗結果後，應考慮選擇或調整抗菌藥物治療方案。如果沒有上述試驗資料做參考，則應根據當地流行病學和病原菌敏感性進行經驗性治療。在等待試驗結果時，可以開始經驗性治療。 3、本品適用於治療下列感染：（1）複雜性面板及軟組織感染（CSSSI）：治療由對本品敏感的金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、化膿鏈球菌無乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種及糞腸球菌（僅用於萬古黴素敏感的菌株）導致的複雜性膚及軟組織感染。（2）金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥）血流感染（菌血症），以及伴發的右側感染性心內膜炎。 4、使用限制：（1）本品不用於治療肺炎。（2）本品不用於治療由金黃色葡萄球菌導致的左側感染性心內膜炎。左側感染性心內膜炎合併金黃色葡萄球菌血流感染患者中進行的本品臨床試驗資料表明，本品對這些患者療效欠佳。尚未在人工瓣膜心內膜炎患者中對本品進行評價。

規格

0.5g。

用法用量

1、用法（1）藥物的配製： ①本品包裝為一次性西林瓶，每瓶含0.5g達託黴素無菌凍乾粉末。本品在靜脈給藥前必須採用無菌操作技術按以下步驟進行溶解。 ②去掉瓶上的聚丙烯瓶蓋，暴露膠塞的中間部分。 ③透過膠塞中部緩緩將0.9％氯化鈉注射液10m1注入本品瓶中，請注意將注射器針頭靠在瓶壁上。 ④輕輕轉動瓶子，確保本品粉末全部浸入。 ⑤將潤溼的產品靜置10分鐘。 ⑥輕轉動或晃動瓶子數分鐘，直到溶液完全溶解。 ⑦需要注意，為了避免產生泡沫，在溶解時，溶解後避免劇烈攪動或晃動瓶子。 ⑧溶解後的本品（濃度50mg/m1）可以直接用於2分鐘靜脈注射給藥。 ⑨當本品用於30分鐘靜脈滴注給藥時，必須首先按上述步驟溶解，然後在含有0.9％氯化鈉注射液的50m1靜脈輸液袋中採用無菌操作技術進一步稀釋。（2）使用指南： ①注射劑在使用前需目測檢查是否含有顆粒狀雜質。 ②本品不含防腐劑或抑菌劑，配製靜脈給藥溶液時必須採用無菌操作技術。穩定性研究顯示，溶解的溶液以小瓶儲存時，室溫下12小時內穩定：而在冰箱（2-8℃）中儲存時，48小時內穩定。稀釋後的溶液以輸液袋儲存時，室溫下12小時內穩定：在冰箱中儲存48小時內穩定。在室溫下總儲存時間（在小瓶中的復溶溶液及輸液袋中的稀釋溶液）不超過12小時：在冰箱中總儲存時間（在小瓶中的復溶溶液及輸液袋中的稀釋溶液）不超過48小時。 ③小瓶裝本品僅供一次性使用。 ④本品可與0.9％氯化鈉注射液或乳酸鹽化林格注射液聯合使用。 ⑤本品不得與含右旋糖的稀釋液聯合使用。 ⑥本品不應使用ReadyMED彈性輸液泵（CardinalHealth，Inc）輸注。對儲存在ReadyMED彈性輸液泵中的本品溶液進行穩定性研究時，發現一種雜質（2-巰基苯並噻唑）從泵系統中滲透至本品溶液中。 ⑦本品與其他靜脈給藥藥物的相容性資料有限，所以在本品單次使用小瓶中或輸液袋中不得加入新增劑和其他藥物或透過同一輸液管進行給藥。如果採用同一輸液管連續輸注不同的藥物，應在輸注本品前後以合適的靜脈溶液沖洗輸液管。（3）給藥持續時間：本品靜脈注射時，注射持續時間應為2分鐘；靜脈滴注時，滴注持續時間應為30分鐘。 2、劑量：（1）複雜性面板及軟組織感染：按4mg/kg劑量將本品溶解在0.9％氯化鈉注射液中，每24小時靜脈給藥一次，共7-14天。（2）金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥）血流感染（菌血症），以及伴發的右側感染性心內膜炎：按6mg/kg劑量將本品溶解在0.9％氯化鈉注射液中，每24小時靜脈給藥一次，療程為2-6周。使用本品超過28天的安全資料有限。在國外完成的期臨床試驗中，共有14名患者接受了超過28天的本品治療。 3、腎功能損害患者用藥：對肌酐清除率（CLp）＜30mL/min的患者，包括接受血液透析或連續不臥床腹膜透析（CAPD）的患者推薦的給藥方案為每48小時給予4mg/kg（複雜性面板及軟組織感染）或6mg/kg（金黃色葡萄球菌血流感染）。如可能，在血液透析日完成血液透析後再給予本品。

臨床應用及指南

劉冬，劉留成等透過研究注射用達託黴素有關物質測定方法最佳化，得出結論本法可用於注射用達託黴素的有關物質的測定。（中國藥師,2016,19(12):2373-2375.）

不良反應

可能出現過敏反應超敏反應、肌病和橫紋肌溶解、嗜酸粒細胞性肺炎、周圍神經病變等症狀。（詳見說明書）

禁忌

已知對達託黴素有過敏反應的患者禁用本品。

注意事項

1、速發過敏反應/超敏反應：已有報道使用抗菌劑（包括本品）引起可能危及生命的速發過敏反應/超敏反應。如果本品引起過敏反應，應中止給藥並採取對症治療。 2、肌病和橫紋肌溶解症：（1）肌病，定義為肌痛或肌無力，伴有肌酸磷酸激酶（CPK）值增加超過正常值上限（ULN）10倍以上。已有使用本品治療後發生肌病的報道。有報道使用本品治療的患者出現橫紋肌溶解症，部分患者可發生急性腎功能衰竭。（2）對於接受本品治療的患者，應對其肌痛或肌無力，尤其是肢體遠端症狀的發展進行監測。對於接受本晶治療的患者，應在基線時及其後的每週監測其CPK水平，並且對於最近或伴隨使用HMG-CoA還原酶抑制劑進行治療或者使用本品治療期間CPK升高的患者，應進行更頻繁的監測。（3）對於腎損害的患者，應每週對其腎功能和CPK水平進行更頻繁的監測。在I、Ⅱ期臨床試驗中，當本品給藥次數大於每天1次時，CPK升高的機率增加。因此，本品的給藥次數不得超過每天1次。（4）如果患者出現了無法解釋的肌病體徵和狀並且CPK水平升高＞1000U/L（-5XULN），或者患者出現了明顯的CPK水平升高＞2000/L（≥10XULN）但無症狀，應中止使用本品。另外，對於正暫時接受本品治療的患者，應考慮停止使用與橫紋肌溶解症相關的藥物，例如hmg-coa還原酶抑制劑（見藥物相互作用項下“HMG-CoA還原酶抑制劑”）。 3、嗜酸細胞性肺炎：（1）給予本品的患者已報告出現嗜酸細胞性肺炎。在與本品相關的報告病例中，患者出現發熱、伴有低氧性呼吸功能不全的呼吸困難和彌散性肺浸潤。一般情況下，患者在開始給予本品後2至4周出現嗜酸細胞性肺炎，並在中止本品並啟動類固醇治療後改善已報告重新給予本品後出現嗜酸細胞性肺炎的復發。在給予本品的過程中如出現上述（2）體徵和症狀的患者應進行快速的醫學評價，並立即中止本品。推薦應用全身類固醇治療。 4、周圍神經病變：本品上市後，已經有因其使用而發生周圍神經病變病例的報道。因此，對於接受本品治療的患者，醫生應警惕和監測他們出現神經病變體徵和症狀。 5、艱難梭菌相關性腹瀉：（1）據報告，幾乎所有的全身用抗菌藥物（包括本品）均有可能引起艱難梭菌相關性腸炎（CDAD），嚴重程度可從輕度腹瀉到致命的結腸炎（見不良反應項下“上市後經驗”），抗菌藥物治療可以改變結腸的正常菌群，使艱難梭菌大量繁殖。（2）艱難梭菌可以產生毒素A和B，進而促進CDAD的發生。由於感染病例的抗菌治療困難並且可能需要結腸切除術治療，產超毒素的艱難梭桿菌菌株的感染可以增加該病的發病率和死亡率。對於使用抗菌藥物後出現腹瀉的所有患者應考慮CDAD。據報告，CDAD可以出現在使用抗菌藥物的2個月後，因此有必要仔細詢問病史。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：A致畸作用：妊娠期藥品安全分級B在大鼠和家兔體內進行了生殖和畸形學研究，給藥劑量達75mg/kg（按照體表面積計算，此劑量分別為人用劑量6mg/kg的2倍和4倍），未見因達託黴素對妊娠或胚胎髮育影響的證據。然而，在孕婦中尚沒有充分和嚴格的對照試驗。由於動物的生殖研究不一定能夠預測人體反應，因此，只有在潛在益處超過可能風險的情況下，才可在妊娠期間使用本品。（2）哺乳期婦女：尚不知達託黴素是否能夠分泌至人乳中。因為許多藥物會分泌至人乳汁中，因此哺乳期婦女應慎用本品。 7、兒童用藥：尚未在18歲以下的患者中確立本品的安全性和有效性。 8、老年用藥：（1）在複雜性面板及軟組織感染（cSSSI）的Ⅲ期對照臨床試驗中，534例患者接受本品治療，其中27％的患者年齡為65歲或以上，12％的患者年齡為75歲或以上。在金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎的Ⅲ期對照臨床試驗中，120例患者接受本品治療，其中25％的患者年齡為65歲或以上，16％的患者年齡為75歲或以上。在cSS和金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎的Ⅲ期臨床試驗中，與年齡小於65歲的患者相比，年齡≥65歲的患者的臨床有效率較低。另外，與年齡小於65歲的患者相比，在年齡≥65歲的患者中更常在治療中出現不良事件。（2）健康老年受試者的達託黴素暴露劑量大於健康年輕受試者的達託黴素暴露劑量。然而在肌酐清除率（CL）≥30mL/min的老年患者中沒有調整本品使用劑量的依據。 9、藥物過量：藥物過量時，建議進行支援治療以維持腎小球濾過作用。透過血液透析（4小時以上可消除相當於所給劑量約15％的藥物）或腹膜透析（48小時以上可消除相當於所給劑量約11％的藥物），達託黴素能從體內緩慢清除。在進行血液透析的4小時內使用高通量透析膜比使用低通量膜可以增加清除的藥物量。

藥物相互作用

1、羥甲基戊二醯輔酶（ACHMG-CoA）還原醇抑制劑（1）在健康受試者中，本品和辛伐他汀聯合給藥對辛伐他汀的血漿谷濃度沒有影響，而且沒有導致骨骼肌病的報告。但是，hmg-coa還原酶抑制劑可能引起肌病，表現為與肌酸磷酸激酶（PK）水平升高相關的肌痛和肌無力。在Ⅲ期金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎試驗中，之前或伴隨使用hmg-coa還原酶抑制劑的患者接受本品治療時CPK水平升高。（2）由於圍GCoA還原酶抑制劑與本品伴隨用藥在患者中的應用經驗有限，因此，對於正暫時接受本品治療的患者，應考慮停止使用hmg-coa還原酶抑制劑。 2、藥物一實驗室檢查相互作用（1）研究已經發現，當某些重組促凝血酶原激酶藥物用於該試驗時，達託黴素的臨床相關血漿濃度可引起明顯的濃度依賴性的虛假凝血酶原時間（PT）延長及國際標準化比值（INR）升高。由於達託莓素與重組促凝血酶原激酶藥物間的相互作用，可能會導致一種錯誤的PT/INR升高的結果，而採用以下方法可使這種錯誤的可能性最小化，即在接近達託黴素波谷血漿濃度時取樣進行PT或INR測試。但是，即使是波谷濃度的達託黴素也有可能引起相互作用。（2）對於正接受本品治療的患者，如果出現異常高的PT/NR結果，建議醫生採取以下措施：要求恰好在下一次本品給藥前（即在波谷濃度時）取樣，重複PT/INR的評價。如果在波谷濃度時取樣的PT/INR值仍然高於預期的值，則應考慮使用其它方法對PT/INR進行評價。對其它原因引起的異常升高的P/INR結果進行評價。

藥理作用

1、微生物學：達託黴素屬於環脂肽類抗生素，在臨床上用於治療因需氧革蘭陽性菌導致的感染達託黴素的體外抗菌譜覆蓋大多數與臨床有關的革蘭陽性病原菌。（1）達託黴素在體外對革蘭陽性菌顯示出快速、濃度依賴性的殺菌活性。採用肉湯稀釋法得出的時間-殺菌曲線和最小殺菌濃度/最小抑菌濃度（MBC/MO）比值已經證實達託黴素的上述活性。（2）在模擬的心內膜贅生物中，達託黴素對穩定期金黃色葡萄球菌仍保持其體外殺菌活性。尚不知該結果的臨床意義。 2、作用機制：達託黴素的作用機制不同於任何其他的抗生素。達託黴素與細菌細胞膜結合，並引起細胞膜電位的快速去極化。細胞膜電位的這種缺失抑制DNA、RMA和蛋白質的合成，最終導致細菌細胞死亡。 3、耐藥機制：達託黴素耐藥機制尚不完全清楚。目前，尚無已知的可轉移成分能導致達託黴素的耐藥性。 4、複雜性面板及軟組織感染（CSSSD）試驗：在一組Ⅱ期和關鍵性Ⅲ期cSs臨床試驗中，在兩名細菌感染的患者中發現了達託黴素不敏感菌株。一個不敏感菌株是從一名進行I期臨床試驗的患者體內分離出的金黃色葡萄球菌，該患者在最初的5天治療時，使用的本品劑量低於方案規定的劑量。另一個不敏感菌株是從一項搶救試驗中的一名患者（其患有感染的慢性褥瘡）體內分離出的糞腸球菌。 5、金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎和其它上市後試驗：在隨後的臨床試驗中，分離到不敏感性菌株：從一項特許使用未認可藥物試驗中的1名患者，以及從金黃色葡萄球菌菌血症/心內膜炎試驗中的7名患者分離出金黃色葡萄球菌菌株：從一項耐萬古黴素腸球菌（RE）試驗中的1名患者體內分離出一株屎腸球菌。

藥代動力學

血清蛋白結合率約92%。託黴素具有高的腎清除率，24h尿排出60%。2/3的藥物以完整的狀態被排洩。沒有發現結構性或毒性的代謝。達託黴素在體內不能透過血腦屏障。健康受試者靜脈滴注達託黴素4-12mg/kg後，穩態最大反應濃度為57.8-183.7μg/L，半衰期為7.7-8.1h。

貯藏方法

遮光、密閉，在冷處（2-8℃）儲存。

有效期

24個月