伊立替康 - 西藥

伊立替康，临床常用盐酸伊立替康，西药名。常用剂型有注射剂。为抗肿瘤药。用于成人转移性大肠癌的治疗，或作为经含5-Fu化疗失败的患者的二线治疗。

成分

本品主要成分為鹽酸伊立替康。

性狀

鹽酸伊立替康注射液：黃綠色澄明液體。注射用鹽酸伊立替康：淡黃色至黃色的疏鬆塊狀物或粉末。

適應症

本品用於成人轉移性大腸癌的治療，或作為經含5-Fu化療失敗的患者的二線治療。

規格

鹽酸伊立替康注射液：5ml：100mg。注射用鹽酸伊立替康：40mg（按C33H38N4O6·HCl計）；80mg（按C33H38N4O6·HCl計）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。1、本品推薦劑量為350mg/m²，用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋後，靜脈滴注30-90分鐘，每三週一次。2、劑量調整：對於無症狀的嚴重中性粒細胞減少症（中性粒細胞計數﹤500/mm³），中性粒細胞減少伴發熱或感染（體溫超過38℃，中性粒細胞計數﹤1000/mm³），或嚴重腹瀉（需靜脈輸液治療）的病人，下週期治療劑量應從350mg/m²減至300mg/m²，若這一劑量仍出現嚴重中性粒細胞減少症，或如上所述的與中性粒細胞減少相關的發熱及感染或嚴重腹瀉時，下一週期治療劑量可進一步從300mg/m²減量至250mg/m²。3、延遲給藥：（1）患者中性粒細胞計數未恢復至1500/mm³以上前請勿使用本品。當患者曾出現過嚴重中性粒細胞減少症或嚴重胃腸道的不良反應如腹瀉、噁心和嘔吐時，本品的使用必須推遲到這些症狀，尤其是腹瀉完全消失為止。（2）療程：本品應持續使用直到出現客觀的病變進展或難以承受的毒性時停藥。4、特殊人群：（1）肝功能受損的患者：當患者的膽紅素超過正常值上限（ULN）的1.0-1.5倍時，發生重度中性粒細胞減少症的可能性增加。對該人群應經常進行全血細胞計數。當患者的膽紅素超過正常值上限1.5倍時，不可用本品治療。（2）腎功能受損的患者：本品不宜用於腎功能不良的患者。（3）老年人：未對老年人進行過特殊藥代動力學研究。但是，由於老年人各項生理功能，尤其是肝功能的減退機率很大，選擇劑量時須謹慎。

臨床應用及指南

1、匡蕾、韓利偉透過研究鹽酸伊立替康聯合順鉑治療老年宮頸癌的效果及對P53、c-erbB2的影響，得出結論鹽酸伊立替康聯合順鉑治療老年宮頸癌，可顯著降低患者血清SCC、CEA的表達水平和P53、c-erbB2基因蛋白表達陽性率以及不良反應。治療效果顯著，可明顯提高患者生存質量，治療安全性高，值得臨床推廣。（廣東醫學，2018，39(19):2964-2967.）2、吳惠洪透過進行鹽酸伊立替康聯合順鉑治療老年宮頸癌的臨床效果分析，得出結論在老年宮頸癌的臨床治療中採用鹽酸伊立替康與順鉑的聯合化療方案效果確切，且毒副反應較少，較為輕微，有助於提高患者的生存質量。（深圳中西醫結合雜誌，2016，26(24):81-83.）3、路勝透過對注射用鹽酸伊立替康配伍穩定性研究，得出結論臨床使用注射用鹽酸伊立替康時，可與0.9%氯化鈉注射液及5%葡萄糖注射液進行配伍使用，在6h內使用完畢。（黑龍江科技資訊,2015(06):97.）

不良反應

1、胃腸道：（1）遲發性腹瀉：腹瀉（用藥24小時後發生）是本品的劑量限制性毒性反應。在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中20％發生嚴重腹瀉。出現第一次稀便的中位時間為滴注本品後第5天。有個別病例出現假膜性結腸炎，其中1例已被細菌學證實（難辨梭狀芽胞桿菌）。（2）噁心與嘔吐：使用止吐藥後10％患者仍發生嚴重噁心及嘔吐。（3）其他胃腸反應：腹瀉及/或嘔吐伴隨脫水症狀已有報導。（4）少於10％的患者發生與本品治療有關的便秘。少見發生腸梗阻報道。（5）其他輕微反應如：厭食、腹痛及黏膜炎。2、血液學：中性粒細胞減少是劑量限制性毒性。（1）78.7％的患者均出現過中性粒細胞減少症，嚴重者〔中性粒細胞計數＜500/mm3)佔22.6％。在可評價的週期內，18％出現中性粒細胞計數＜1000/mm3，其中7.6％中性粒細胞計數＜500/mm3，中性粒細胞減少症是可逆的和非蓄積的，到最低點的中位時間為8天，通常在第22天完全恢復正常。（2）6.2％的患者（按週期為1.7％）出現嚴重中性粒細胞減少症合併發熱。（3）10.3％的患者（按週期為2.5％）出現感染；5.3％的患者（按週期為1.1％）出現嚴重中性粒細胞減少症引起的感染，2例死亡。貧血的發生率為58.7％(其中8％Hb＜8g/dl，0.9%Hb＜6.5g/dl）。（4）7.4％的患者（按週期為1.8％）出現血小板減少症（＜100000/mm3），（其中0.9％血小板＜50000/mm3，按週期為0．2％）。幾乎所有患者均在第22天恢復。在上市後使用中，曾報道1例因抗血小板抗體導致外周血小板減少症的病例。3、急性膽鹼能綜合徵：9％的患者出現短暫嚴重的急性膽鹼能綜合徵。主要症狀為：早發性腹瀉及其他症狀，如用藥後第一個24小時內發生：腹痛、結膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚、流涎增多，以上症狀於阿托品治療後消失。4、其他作用：早期的反應如呼吸困難、肌肉收縮、痙攣及感覺異常等均有報道。少於10％的患者出現嚴重乏力，其與使用本品的確切關係尚未闡明。常見脫髮，為可逆的。12％的患者在無感染或嚴重中性粒細胞減少症的情況下出現發熱。輕度面板反應，變態反應及注射部位的反應儘管不常見，但也有報道。5、實驗室檢查：血清中短暫、輕至中度轉氨酶、鹼性磷酸酶、膽紅素水平升高的發生率分別為9.2％、8.l％和1.8％（指在無進展性肝轉移的患者）。7.3％的患者出現短暫的輕至中度血清肌肝水平升高。

禁忌

1、禁用於有慢性腸炎和/或腸梗阻的患者。2、禁用於對鹽酸伊立替康三水合物或其輔料有嚴重過敏反應史的患者。3、禁用於孕期和哺乳期婦女。4、禁用於膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。5、禁用於嚴重骨髓功能衰竭的患者。6、禁用於WHO行為狀態評分>2的患者。

注意事項

1、本品應在有經驗的腫瘤專科醫生指導下使用。2、考慮到不良反應的性質及發生率，對以下患者應在充分權衡治療帶來的好處及可能發生的危險後再選用本藥。（1）患者具有危險因素，特別是WHO行為狀態評分=2。（2）在一些罕見的情況下，患者被認為不願遵守有關不良反應處理措施的忠告時，（當遲發性腹瀉一旦發生，需立即和持續給予大量液體及抗腹瀉治療）。建議醫院應對這類患者嚴格管理。3、本品不能靜脈推注，靜脈滴注時間亦不得少於30分鐘或超過90分鐘。4、關於遲發性腹瀉：患者必須瞭解，在使用本品24小時後及在下週期化療前任何時間均有發生遲發性腹瀉的危險。靜脈滴注本品後發生首次稀便的中位時間是第5天，一旦發生應馬上通知醫生並立即開始適當的治療。既往接受過腹部/盆腔放療的患者基礎白細胞升高及行為狀態評分>2的患者，其腹瀉的危險性增加。如治療不當，腹瀉可能危及生命，尤其對於合併中性粒細胞減少症的患者更是如此。一旦出現第一次稀便，患者需開始飲用大量含電解質的飲料並馬上開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應由使用本品的單位來進行。出院的患者應攜帶一定數量的藥物以便腹瀉發生時及時治療。另外，當腹瀉發生時，患者應及時就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌醯胺（2mg/2小時）。這種治療需持續到最後一次稀便結束後12小時，中途不得更改劑量，本藥有導致麻痺性腸梗阻的危險。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少於12小時，但也不得連續使用超過48小時。除抗腹瀉治療外，當腹瀉合併嚴重的中性粒細胞減少症（粒細胞計數1500/mm3，方可恢復使用本品治療。當患者出現嚴重無症狀的中性粒細胞減少症（<500/mm3），發熱（體溫超過38℃）或感染伴中性粒細胞減少（中性粒細胞計數<1000/mm3），應減量（見用法用量部分）。對出現嚴重腹瀉的患者，因其感染的危險性及血液學毒性會增加，應做全血細胞計數。6、治療前及每週期化療前均檢查肝功能。肝功能不良患者（膽紅素在正常值上限1.0-1.5，轉氨酶超過正常值上限的5倍時）出現嚴重中性粒細胞減少症及發熱性中性粒細胞減少症的危險性很大，應嚴密監測。本品禁用於膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。7、每次用藥前應預防性使用止吐藥。本藥引起噁心、嘔吐的報道很常見。嘔吐合併遲發性腹瀉的患者應儘快住院治療。8、若出現急性膽鹼能綜合徵（早發性腹瀉及其他不同症狀如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎），應使用硫酸阿托品治療（0.25mg皮下注射）。對氣喘的患者應小心謹慎。對有急性、嚴重的膽鹼能綜合徵患者，下次使用本品時，應預防性使用硫酸阿托品。9、老年人由於各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時應謹慎。10、治療期間及治療結束後3個月應採取避孕措施。11、對駕駛和操作機器能力的影響：患者應注意，在使用本品24小時內，有可能出現頭暈及視力障礙，因此建議當這些症狀出現時請勿駕車或操作機器。

藥物相互作用

目前尚無藥物相互作用方面的報道，但伊立替康與神經肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，具有抗膽鹼脂酶活性的藥物可延長琥珀膽鹼的神經肌肉阻滯作用，非去極化神經肌肉阻滯劑可能被拮抗。

藥物過量

Ⅰ期研究中，在嚴密觀察下劑量曾高達750mg/m2。最顯著的不良反應是嚴重中性粒細胞減少症和腹瀉。因而，為防使用過量，應在專科醫院使用。目前尚無已知的解毒劑。

藥理作用

伊立替康是喜樹鹼的半合成衍生物，喜樹鹼可特異性地與拓樸異構酶1結合，後者誘導可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋。伊立替康及其活性代謝物SA-38可與拓樸異構酶Ⅰ-DNA複合物結合，從而阻止斷裂單鏈的再連線。現有研究提示，伊立替康的細胞毒作用歸因於DNA合成過程中，複製酶與拓樸異構酶1-DNA-伊立替康（或SN-38）三聯複合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。哺乳動物細胞不能有效地修復這種DNA雙鏈斷裂。

毒理作用

1、遺傳毒性：伊立替康和SN-38在Ames試驗中均未顯示出致突變性。伊立替康在CHO細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗中顯示了致斷裂作用。2、生殖毒性：（1）在齧齒動物多次給藥試驗中，可見雄性動物生殖器官萎縮。雌性大鼠靜脈注射14C-伊立替康，其放射性可透過胎盤屏障。大鼠和家兔試驗中，可見本品對胚胎和胎兒的毒性反應。大鼠靜脈注射放射性標記的伊立替康後5分鐘內，可在其乳汁中檢測到放射性，給藥4小時後乳汁中藥物濃度可達到血藥濃度的65倍；雌性大鼠在圍產期靜脈注射本品可引起仔鼠學習能力和雌鼠仔鼠體重的下降。（2）目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料，若患者在孕期使用本品或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害。有生育可能的婦女在本品給藥期間應避免懷孕；母親在接受本品治療期間應停止哺乳。3、致癌性：尚未進行伊立替康長期給藥的致癌性研究，但進行了大鼠連續3周、每週1次靜脈注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg，然後恢復91周的試驗（大鼠靜脈注射伊立替康25mg/kg）後，其C_max和AUC分別約相當於人每週給藥125mg/m2後的7倍和1.3倍，結果顯示，子宮喇叭口處子宮內膜間質息肉和子宮內膜間質肉瘤發生率的增加有明顯的劑量依賴性。

藥代動力學

1、文獻報導，人體靜脈注射本品後，伊立替康的血漿濃度呈常指數消除，平均消除半衰期為6-12小時，活性代謝產物SN-38的消除半衰期為10-20小時。因為其內酯和羥基酸是化學平衡的，故活性內酯和SN-38的半衰期與完整的伊立替康和SN-38的半衰期相近。2、在50-350mg/m2的劑量範圍內，伊立替康吸收面積（AUC）與劑量呈線性遞增關係；SN-38的AUC增加要小於劑量的增加。在90分鐘內靜脈注射滴注本品後1小時內，活性代謝產物SN-38達到最大濃度。伊立替康與血漿蛋白的結合率為30-68%，明顯低於SN-38與血漿蛋白的結合率（大約95%）。伊立替康主要在肝內由羧酸酯酶轉化為活性代謝產物SN-38，後者代謝為葡萄糖甙酸，活性為SN-38的1/50-1/100（由體內細胞毒性檢測）。體內分佈不明；藥物及代謝產物經尿排洩；伊立替康為11%-20%，SN-38﹤1%，SN-38糖甙約3%。給藥48小時後膽汁蓄積和經尿排洩的約25%-50%。

貯藏方法

遮光，室溫（10-30℃）密閉儲存。

有效期

18個月