富馬酸比索洛爾片 - 西藥

富马酸比索洛尔片，西药名。为β1-肾上腺受体阻滞剂。用于治疗高血压、冠心病（心绞痛）、伴有心室收缩功能减退的中度至重度慢性稳定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵医嘱接受ACE抑制剂、利尿剂和选择性使用强心苷类药物治疗。

成分

本品主要成份為富馬酸比索洛爾。

性狀

本品為白色片。

適應症

本品用於治療高血壓、冠心病（心絞痛）、伴有心室收縮功能減退的中度至重度慢性穩定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強心苷類藥物治療。

規格

（1）2.5mg；（2）5mg。

用法用量

1、對於所有適應症：應在早晨並可以在進餐時服用本品。用水整片送服，不應咀嚼。本品需按照醫生處方使用。2、高血壓或心絞痛的治療：通常每日一次，每次5mg富馬酸本品。輕度高血壓患者可以從2.5mg富馬酸本品開始治療。如果效果均不明顯，劑量可增至每日一次，每次10mg富馬酸本品。本品劑量應該根據個體情況進行調整，應特別注意脈搏和治療效果。本品宜長期用藥。無醫囑不可改變本藥的劑量，也不宜中止服藥。如需停藥時，應逐漸停用，不可突然中斷。缺血性心臟病患者尤需特別注意。3、慢性穩定性心力衰竭的治療：開始治療時患者病情必須穩定（無急性衰竭）。慢性心力衰竭標準治療包括一種ACEI（或當對ACEI不耐受時使用血管緊張素受體阻滯劑）、β-受體阻滯劑、利尿劑，以及適當使用強心甙類藥物。本品治療慢性穩定性心力衰竭需要經過特殊的劑量滴定期。建議在有治療慢性心力衰竭經驗的醫生指導下使用本品。本品治療慢性心力衰竭必須首先經過下文所描述的劑量滴定期。使用本品治療慢性穩定性心力衰竭應從低劑量開始，按以下方案逐漸增加劑量：（1）1.25mg，每日1次，用藥1周。（2）如果耐受性良好，則增加至2.5mg，每日1次，繼續用藥1周。（3）如果耐受性良好，則增加至3.75mg，每日1次，繼續用藥1周。（4）如果耐受性良好，則增加至5mg，每日1次，繼續用藥4周。（5）如果耐受性良好，則增加至7.5mg，每日1次，繼續用藥4周（6）如果耐受性良好，則增加至10mg，每日1次，作為維持治療。最大劑量為10mg，每日1次。建議在首次服用後及劑量遞增期間嚴密監測生命體徵（血壓、心率）、傳導阻滯和心力衰竭惡化的症狀。4、劑量調整：如果出現暫時的心力衰竭惡化、低血壓或心動過緩，建議重新考慮合併用藥的劑量。當病情穩定後考慮重新開始本品治療和或上調本品劑量。使用本品治療慢性穩定性心力衰竭應長期用藥。若沒有醫師指導，不得突然停藥或變更劑量，因為可能導致暫時的病情惡化。尤其對於伴有缺血性心臟病患者不得突然停藥。如果需要停藥，建議逐步降低劑量。5、特殊人群：（1）輕、中度肝、腎功能不全的患者：通常不需要調整劑量。嚴重腎功能衰竭（肌酐清除率<20ml/min）和嚴重肝功能異常的患者，每日劑量不得超過10mg。腎透析患者使用本品的經驗較少，但也沒有證據表明該類患者的劑量需要調整。慢性穩定性心力衰竭的治療：尚無本品治療慢性心力衰竭並伴有肝、腎功能不全患者的藥代動力學資料。此類患者的劑量遞增應特別謹慎。（2）老年患者：不需要劑量調整。

不良反應

下述不良反應按照系統器官分類，發生率定義如下：非常常見（>1/10）、常見（<1/10）、少見（<1/100）、罕見（<1/1000）、非常罕見（<1/10000）。1、神經系統異常：常見頭暈，頭痛。2、實驗室檢查：罕見甘油三酯升高、肝酶升高（ALAT，ASAT）。3、眼異常：（1）罕見：淚液分泌減少（已經考慮患者是否使用了隱形眼鏡）。（2）非常罕見：結膜炎。4、耳和迷路異常：罕見聽力障礙。5、心臟異常：（1）非常常見：心動過緩（慢性心力衰竭患者中）。（2）常見：既有心力衰竭惡化（慢性心力衰竭患者中）。（3）少見：房室傳導障礙，心動過緩（高血壓或心絞痛患者中）；既有心力衰竭惡化（高血壓或心絞痛患者中）。6、血管異常：常見肢端發冷或麻木低血壓，特別在心力衰竭患者中。7、呼吸道異常：（1）少見：在易患支氣管痙攣的患者中（例如支氣管哮喘）出現呼吸短促（呼吸困難）。（2）罕見：過敏性鼻炎。8、胃腸道異常：常見主訴胃腸道病症，如噁心、嘔吐、腹瀉、便秘。9、肌肉骨路和結締組織異常：少見肌無力、肌肉抽筋。10、面板異常：面板反應（例如罕見：過敏反應，如瘙癢、潮紅、皮疹；非常罕見：脫髮。β-受體阻滯劑可能會引起或加重銀屑病，或引起銀屑病樣皮疹。）11、全身不適：（1）常見：衰弱（慢性心力衰竭患者中），疲勞。（2）少見：衰弱（高血壓或心絞痛患者中）。12、生殖系統和乳房異常：罕見性功能障礙。13、肝異常：罕見肝炎。14、精神異常：（1）少見：抑鬱、睡眠障礙。（2）罕見：夢魘、幻覺。僅用於高血壓或心絞痛患者：這些症狀特別在治療開始時發生。一般程度輕微，並通常在1-2周後消失。當出現上述不良反應或任何非預期反應時，請告知醫師。為了避免嚴重的反應，當不良反應嚴重、突然發生或迅速惡化時，請立即告知醫師。

禁忌

本品禁用於以下患者：1、急性心力衰竭或處於心力衰竭失代償期需用靜注正性肌力藥物治療的患者。2、心源性休克者。3、二度或三度房室傳導阻滯者（未安裝心臟起搏器）。4、病竇綜合症患者。5、竇房阻滯者。6、引起症狀的心動過緩者（有症狀的心動過緩）。7、有症狀的低血壓。8、嚴重支氣管哮喘或嚴重慢性阻塞性肺部疾病患者。9、嚴重的外周動脈閉塞疾病和雷諾氏綜合症患者。10、未經治療的嗜鉻細胞瘤患者。11、代謝性酸中毒患者。12、已知對本品及其衍生物或本品任何成分過敏的患者。

注意事項

1、用本品治療慢性穩定性心力衰竭必須先從特殊的劑量滴定期開始，同時應進行定期的監測。以下情況使用本品時應特別注意：（1）糖尿病患者血糖水平波動較大時；可能會掩蓋低血糖症狀。（2）嚴格禁食。（3）正在進行脫敏治療。（4）一度房室傳導阻滯。（5）變異型心絞痛。（6）外周動脈閉塞疾病（症狀可能加重，特別是在治療開始時）。2、嗜鉻細胞瘤患者僅在使用α-受體阻滯劑後才能服用本品進行治療。3、使用本品治療可能掩蓋甲狀腺毒症的症狀。4、除非特別指明，否則使用本品進行治療時不得突然停藥。5、全身麻醉：患者接受全身麻醉時，須告知麻醉師患者正在使用β受體阻滯劑。如果認為手術前必須停用本品，則須逐漸停藥，完全停藥48小時後進行麻醉。6、患有銀屑病或有銀屑家族史的病人，只是在慎重考慮利/弊之後，方可決定是否應用β-受體阻滯劑（如富馬酸本品片）。7、支氣管哮喘和其它慢性阻塞性肺部疾病患者使用本品時可能會引起相應的症狀，所以應該同時給予支氣管擴張治療。哮喘患者使用本品偶見呼吸道阻力增加，因此應增加β-2受體激動劑的劑量。和其它β-受體阻滯劑一樣，本品可能增加機體對過敏原的敏感性和加重過敏反應，此時腎上腺素治療不一定會產生預期的治療效果。8、在一項冠心病患者的研究中，本品不影響患者的駕駛能力。不過由於療效反應的個體差異，使用本品可能會影響駕車或操縱機器的能力。尤其在開始服藥、增加劑量以及與酒精同服時更應注意。9、尚無本品治療心力衰竭並伴有下列疾病或情況時的治療經驗：（1）胰島素依賴型糖尿病（Ⅰ型）。（2）嚴重腎功能損害。（3）嚴重肝功能損害。（4）限制型心肌病。（5）先天性心臟病。（6）有顯著血流動力學改變的器質性瓣膜病。（7）3個月內發生過心肌梗死。（8）運動員慎用。10、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦：本品可能損害孕婦和域胎兒斷新生兒。一般情況下，β-腎上腺素受體拮抗劑能夠降低胎盤灌注，而胎盤灌注與發育遲緩、子宮內死亡、吸收和早產有關；在胎兒和新生兒，可能發生低血糖和心動過緩等不良反應。如果必須使用β-腎上腺素受體阻滯劑，選擇性的β1-腎上腺素受體阻滯劑較為理想。除非明確了必須使用，否則孕婦不能應用本品。如果必須應用本品進行治療，應該監測子宮胎盤血流量和胎兒的生長情況。一旦發現對孕婦和胎兒產生有害的作用，應該選擇其它的治療方法。必須對新生兒進行嚴密監測，出生後的前3天最易發生低血糖和心動過緩等症狀。（2）哺乳期婦女：本品是否經人乳排洩尚不清楚，因此，不建議哺乳期婦女應用比索洛爾進行治療。11、兒童用藥：尚無兒科患者應用本品的經驗，因此本品不建議用於兒童。12、老年用藥：不需要調整劑量。

藥物相互作用

1、不推薦的合併用藥：（1）用於慢性穩定性心力衰竭的治療：Ⅰ類抗心律失常藥物（如丙吡胺、奎尼丁）：可能增加本品對房室傳導和心臟收縮力的抑制作用。（2）所有適應症：鈣拮抗劑如維拉帕米和較弱的地爾硫卓：對收縮力、房室傳導和血壓產生負面影響。靜脈給藥的患者合併使用β-受體阻滯劑治療可導致顯著的低血壓和房室傳導阻滯。（3）中樞降壓藥物（例如可樂定、甲基多巴、莫索尼定、利美尼定）：可能會由於中樞交感神經緊張性隆低而導致心率和心輸出量隆低以及血管舒張。突然停藥，特別是在停用β-受體阻滯劑前突然停藥，可能會增加“反跳性高血壓”的風險。2、謹慎使用的合併用藥（1）用於高血壓或心絞痛的治療：Ⅰ類抗心律失常藥物（如丙吡胺、奎尼丁）：可能增加本品對房室傳導和心臟收縮力的抑制作用。（2）所有適應症：鈣拮抗劑如二氫吡啶類衍生物（如硝苯地平）：增加低血壓風險。有潛在心功能不全的患者，合併使用β-受體阻滯劑可能會導致心力衰竭。（3）類抗心律失常藥物（如胺碘酮）：可能延長房室傳導時間。（4）擬副交感神經藥物（包括四氫氨基吖啶）：可能延長房室傳導時間。（5）其它β-受體阻滯劑，包括滴眼劑，可以增強其作用。（6）胰島素和口服抗糖尿病藥物增加降血糖效果。阻斷β-腎上腺素受體可能掩蓋低血糖症狀。（7）麻醉劑可能會增加本品心臟抑制作用的風險，引起低血壓。（8）洋地黃毒甙：減慢心率，延長房室傳導時間。（9）非甾類消炎藥物（NSAID）可能會減弱本品的降血壓作用。（10）同時啟用β-和α-腎上腺受體的腎上腺素激動藥（如去甲腎上腺素、腎上腺素）與本品合用可能加劇這些藥物的a-腎上腺素受體介導的血管收縮作用，從而引起血壓升高。（11）抗高血壓藥物及其它有降壓作用的藥物（如三環類抗抑鬱藥、巴比妥類、吩噻嗪）可能會增強本品的降血壓作用。（12）甲氟喹：可能會增加動過緩發生風險。（13）單胺氧化酶抑制劑（MAO-B抑制劑除外）：可能增想β-受體陽滯劑的降血壓效應，同時也增加高血壓危險的可能。

藥理作用

本品是一種高選擇性的β₁-腎上腺受體阻滯劑（心臟選擇性），在治療劑量範圍內無內在擬交感活性和膜穩定活性。心臟選擇性並不是絕對的，在超出治療劑量時（≥20mg）富馬酸本品同時對β₂-腎上腺受體具有抑制作用，這些受體主要位於支氣管和血管平滑肌；因此，為維持對心臟的高選擇性使用最低有效劑量非常重要。

毒理作用

1、遺傳毒性：Ames試驗、中國倉鼠V79細胞基因位點突變試驗和染色體畸變試驗、DNA損傷試驗、小鼠微核試驗、大鼠細胞遺傳試驗結果均為陰性。2、生殖毒性：大鼠經口給藥，劑量達150mg/kg/天時，未見對一般生育力的明顯影響，為人體推薦最大日劑量（MRHD）的77倍（以體表面積推算）。胚胎-胎仔生殖毒性試驗，富馬酸比索洛爾的毒性（增加晚期吸收）劑量為50mg/kg天，為MRHD的26倍；母體毒性（進食減少和抑制體重增加）劑量為150mg/kg/天，為MRHD的77倍。兔生殖毒性試驗，富馬酸比索洛爾劑量達12.5mg/kg/天時未見胚胎-胎仔毒性，但可見胚胎早期吸收率增加，為MRHD的12倍。3、致癌性：小鼠連續20個月和24個月以及大鼠連續26個月經口給予富馬酸比索洛爾，小鼠和大鼠給藥劑量分別高達250mg/kg/天和125mg/kg/天，未見與藥物相關的致癌性，以體表面積推算，上述劑量分別為人體最大推薦劑量20mg/日的59倍和64倍。

藥代動力學

1、本品在胃腸道幾乎完全被吸收（>90%）；由於肝臟首過效應很小（<10%），故其表現出高達約90%的生物利用度。本品的血漿蛋白結合率約為30%，分佈容積為3.5升公斤，總清除率約為15升/小時。每天一次給藥後血漿半衰期為10-12小時，在血漿中可維持24小時。2、本品透過兩條途徑從體內排出。50%透過肝臟代謝為無活性的代謝產物然後從腎臟排出，剩餘50%以原形藥的形式從腎臟排出。由於藥物從腎臟和肝臟清除的比例相同，輕中度肝、腎臟功能異常患者不需要進行劑量調整。對於慢性穩定性心力衰竭伴有肝功能受損或腎功能、不全的患者的藥代動力學尚無研究。3、本品的動力學為線性，與年齡無關。4、與健康志願者比較，慢性心力衰竭患者的血漿比索洛爾水平較高，半衰期延長。每天口服10mg後達穩態時的最大血漿濃度為64±21ng/ml，半衰期為17±5小時。

貯藏方法

密封，涼暗處儲存。

有效期

36個月

鑑別

1、取本品的細粉適量（約相當於富馬酸比索洛爾20mg），加水4ml溶解，濾過，濾液加高錳酸鉀試液1-3滴，紫紅色應褪去，並有棕黃色沉澱生成。2、取本品的細粉適量，加水溶解並稀釋製成每1ml中約含富馬酸比索洛爾0.1mg的溶液，濾過，取續濾液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在271nm的波長處有最大吸收。3、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、含量均勻度：取本品1片，置25ml（2.5mg規格）或50ml（5mg規格）量瓶中，加水使富馬酸比索洛爾溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，照含量測定項下的方法測定含量，應符合規定（通則0941）。2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第三法），以水100ml（2.5mg規格）或200ml（5mg規格）為溶出介質，轉速為每分鐘35轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液，照含量測定項下的方法測定；另取富馬酸比索洛爾對照品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含25μg的溶液，同法測定。按外標法以比索洛爾峰面積計算每片的溶出量，限度為標示量的80%應符合規定。3、有關物質：取本品適量（約相當於富馬酸比索洛爾25mg），置50ml量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照富馬酸比索洛爾有關物質項下的方法測定，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液中比索洛爾峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液中比索洛爾峰面積的2倍（2.0%）。4、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則001）。

含量測定

1、照高效液相色譜法（通則0512）測定。2、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調節pH值至4.5）-乙腈（70:30）為流動相；檢測波長為225nm。調節流動相比例，使比索洛爾峰保留時間約為6-8分鐘，理論板數按比索洛爾峰計算不低於1000，比索洛爾峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。3、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於富馬酸比索洛爾5mg），置50ml量瓶中，加水適量使富馬酸比索洛爾溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，精密量取20l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取富馬酸比索洛爾對照品，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，同法測定。按外標法以比索洛爾峰面積計算，即得。