培哚普利叔丁胺片 - 西藥

培哚普利叔丁胺片，西药名。为抗高血压药。用于高血压、充血性心力衰竭。

成分

本品主要成分為培哚普利叔丁胺。

性狀

本品為白色片或類白色片或綠色片。

適應症

本品用於治療高血壓、充血性心力衰竭。

規格

（1）2mg；（2）4mg；（3）8mg。

用法用量

1、培哚普利片必須飯前服用，因為食物改變其活性代謝產物培哚普利拉的生物利用度。2、培哚普利每天服用一次。3、原發性高血壓：（1）無水鈉丟失或腎衰（即正常情況下）：有效劑量為4mg/天，早晨一次服用。根據療效，劑量可於三至四周內逐漸增至最大劑量8mg/天。如果必要，可合併使用排鉀利尿劑以進一步降低血壓。（2）已使用利尿劑治療的高血壓患者：開始治療之前三天，停止服用利尿劑。如果必要，以後可以再次加服利尿劑。或由2mg開始治療，並根據降壓效果調整劑量。在治療之前和治療開始的最初15天內，建議監測血肌酐和血鉀水平。4、老年人（參閱注意事項）：（1）由小劑量（2mg/天，早晨服藥）開始治療，如果必要，一個月之後，增加至4mg/天。（2）假如以前的檢查顯示腎功能異常並非是由於年齡而造成，必要時可以根據病人的腎功能狀況調整劑量。肌酐清除率能精確顯示老年人的腎臟功能，肌酐清除率是根據血肌酐並用年齡，體重和性別修正，用Cockroft’公式計算：*Clcr=（140－年齡）×體重/0.814×血肌酐用：年表示年齡；千克表示體重mmol/l表示血肌酐。該公式適用於成年男性，女性則乘以0.85予以修正。5、腎血管性高血壓：建議起始劑量為2mg/天，此後按照患者血壓反應調整劑量。應檢查血肌酐和血鉀，以便發現功能性腎功能不全的出現。（參閱注意事項）6、腎功能不全時，培哚普利的劑量應按照腎功能不全的程度調整：（1）如果肌酐清除率≥60ml/分，不需要調整劑量。（2）如果肌酐清除率7、血液透析的高血壓患者（Clcr：培哚普利是可以經透析被清除的（參閱警告：血液透析）。透析清除率是70ml/分。在透析當天給予2mg培哚普利。8、充血性心力衰竭：小劑量開始治療，尤其以下病例：起始血壓低或正常；腎衰；低鈉血癥，無論是否藥物（利尿劑）引起ACE抑制劑可與利尿劑合用，必要時還可以加用洋地黃苷。建議由每天早晨2mg開始治療，同時監測血壓。必要時增加至常規治療劑量，即每天2-4mg，一次服用。選擇的每天治療劑量應當使立位收縮壓不低於90mmHg。9、高危心衰患者（嚴重心衰，患者接受利尿劑治療）用藥後可能發生症狀性低血壓。這類病人的起始劑量應減半（即1mg/天）。10、每次增加劑量時應檢測血鉀和血肌酐，並且按照心功能分級，每隔3-6個月進行一次檢測，以便評估治療的安全性。

不良反應

1、臨床副作用：（1）頭痛，疲倦，眩暈，情緒或睡眠紊亂，痛性痙攣。（2）體位性或非體位性低血壓（參閱：注意事項）。（3）少數病例皮疹。（4）胃痛，厭食，噁心，腹痛，味覺障礙。（5）已報道乾咳與服用ACE抑制劑有關，其特點為持續性，但停藥後乾咳消失。如有上述情況，應考慮這種症狀可能是由藥物引起的。（6）極少見：血管神經性水腫（參閱：警告）。2、對實驗室指標的影響：（1）血尿素和血肌酐中度升高，停止治療後可恢復。這種升高多見於合併腎動脈狹窄、利尿劑治療的高血壓和腎衰患者。（2）在腎小球腎病患者，ACE抑制劑可引起蛋白尿。（3）高血鉀，通常為一過性。（4）已報道貧血（參閱：注意事項）發生於服用ACE抑制劑治療的特殊病人（腎移植，血液透析）。

禁忌

1、下列情況禁用本品：（1）對培哚普利過敏。（2）與使用ACE抑制劑有關的血管神經性水腫病史。（3）妊娠的4至9個月。（4）哺乳。2、在下列情況下不推薦使用培哚普利：（1）與保鉀利尿劑、鉀鹽、鋰鹽、雌二醇氮芥合用（參閱：藥物相互作用）。（2）雙側腎動脈狹窄或單腎腎動脈狹窄。（3）高血鉀。（4）在妊娠的最初三個月和哺乳期。

注意事項

1、特別警告：由於該藥含有乳糖，故禁用於先天性半乳糖血症。此病患者對葡萄糖和半乳糖吸收不良，或缺乏乳糖酶。（1）在免疫抑制病人，有引起中性粒細胞減少/粒細胞缺乏的危險。①當以下述方式服用ACE抑制劑時，罕見病例出現粒細胞缺乏和/或骨髓抑制：大劑量給藥；伴多系統疾病（膠原性疾病，如：系統性紅斑狼瘡或硬皮病）引起的腎功能衰竭患者、合併免疫抑制治療和/或可能引起白細胞減少的治療的患者。②預防這類事件最好的方法是嚴格遵守推薦的服用劑量。但是，假如這些病人需要服用ACE抑制劑，應慎重評估危險/利益比。（2）血管神經性水腫（奎根水腫）。①已經報道服用ACE抑制劑，包括培哚普利治療的病人，極少數病例出現血管神經性水腫，發生在臉，肢體，唇，舌，聲門和/或喉部。在這種病例，應立即停止服用培哚普利，而且要監護病人直到水腫消失。只發生於面部和唇部的水腫，一般不經治療即可消退，但可以給予抗組胺藥以減輕症狀。②與血管神經性水腫相關的喉部水腫可以致命。舌部、聲門和/或喉部的水腫可導致氣道阻塞，應立即給予1/1000的腎上腺素溶液（約0.3ml至0.5ml皮下注射）及其它適當的治療。ACE抑制劑永遠不要用於這類病人（參閱：禁忌症）。③有與ACE抑制劑治療無關的血管神經性水腫病史的患者，服用ACE抑制劑導致血管神經性水腫的危險性增加。（3）使用透析膜患者的類過敏性反應。有報道，在採用高滲膜進行透析或用糖酐硫酸鹽吸附法進行血漿低密度脂蛋白分離置換同時應用血管緊張素轉換酶抑制劑治療的患者中，有發生遲發性危及生命的過敏性樣反應的病例。使用高滲膜進行透析或用糖酐硫酸鹽吸附法進行血漿低密度脂蛋白分離置換的患者應避免使用血管緊張素轉換酶抑制劑。需要同時使用血管緊張素轉換酶抑制劑治療和進行血漿低密度脂蛋白分離置換的患者，暫時中止使用血管緊張素轉換酶抑制劑至少24小時，可避免出現這些不良反應。2、注意事項：（1）咳嗽：已經報道服用ACE抑制劑的患者發生乾咳。其特點是持續性和停藥後消失。如果發生，應考慮該症狀是由藥物引起的。如果使用ACE抑制劑治療是必須的，則治療可以繼續。（2）肝衰竭：極少數情況下，ACEI與膽汁淤積性黃疸有關，並可進展為突發性肝壞死和死亡，這一症狀的發生機制尚不清楚。接受ACEI治療的患者如出現黃疸或明顯的肝臟酶升高，應停用ACEI並接受適當的醫療隨訪。（3）引起低血壓和/或腎衰的危險性（在心衰，水鈉丟失的病例）：顯著刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統，特別是在嚴重水鈉丟失（嚴格無鹽飲食或長期利尿劑治療）、治療前低血壓、腎動脈狹窄、充血性心力衰竭或肝硬化合並水腫和腹水的患者。由於ACE抑制劑阻斷該系統，在首次給藥後、以及在治療開始後的最初兩週，可引起血壓突然下降和/或血肌酐升高（反映功能性腎衰，在某些病例表現為急性腎衰）。這種情況很罕見且出現的時間不定。在所有這些情況下，應逐漸增加劑量（參閱用法用量）。（4）老年人：開始治療之前，應檢查腎功能和血鉀（參閱用法用量）。起始劑量應根據血壓變化進行調整，在有水鈉丟失的病例則更應謹慎，以免引起血壓突然下降。（5）腎衰：在腎衰病人應降低給藥劑量（肌酐清除率<60ml/分。在這類病人和患有腎小球腎病的病人，常規的處理是定期檢測血鉀和血肌酐水平。（參閱用法用量）（6）確診動脈硬化的患者：由於所有這些患者均存在有低血壓的危險，對服用此藥的缺血性心臟病或腦血管功能不全患者要小心監護，且由小劑量開始。（7）腎血管性高血壓：腎血管性高血壓的治療是血管重建。然而，對於等待手術治療或不能實行手術的患者，ACE抑制劑可能有效。由於在某些患者ACE抑制劑治療會引起功能性腎衰（停藥後是可逆的），故治療應從小劑量開始，並且檢測腎功能和血鉀水平。（8）其他高危人群：對嚴重心衰（心功能IV級）或胰島素依賴性糖尿病（存在自發高鉀血癥的傾向）的患者，治療應在嚴密醫療監護下，從小劑量開始。高血壓合併冠狀動脈功能不全的人，不要停止β-受體阻斷劑的治療。ACE抑制劑可與β-受體阻斷劑聯合用藥。（9）貧血：在腎臟移植和血液透析的病人，應用ACE抑制劑後出現貧血合併血紅蛋白下降，而且血紅蛋白起始值越高，下降幅度則越大。這種作用沒有顯示劑量依賴性，但顯示與ACE抑制劑的作用機制有關。這種血紅蛋白下降是中度的，發生於1-6個月，隨後保持穩定。停止治療後可以恢復。如果定期檢測血紅蛋白值，這類病人可以繼續治療。（10）手術：麻醉的病例特別是當要使用具有降血壓傾向的藥物時，ACE抑制劑能引起低血壓。如果可能，在手術前二天應停止服用長效ACE抑制劑，如培哚普利。（11）脫敏時或昆蟲叮咬後的過敏反應：正在進行膜翅目昆蟲（蜜蜂、胡蜂）毒液脫敏的患者，使用血管緊張素轉換酶抑制劑時，有發生遲發性危及生命的過敏性樣反應的罕見病例報道。過敏症患者脫敏時使用血管緊張素轉換酶抑制劑，在初始階段就應謹慎，毒液免疫治療後的患者必須避免使用血管緊張素轉換酶抑制劑。需要同時使用血管緊張素轉換酶抑制劑和脫敏治療的患者，暫時中止使用血管緊張素轉換酶抑制劑至少24小時，可避免出現這些不良反應。（12）對駕駛機動車和操作機器能力的影響：由於藥物可引起眩暈，機動車駕駛員和機器操作人員應特別謹慎。3、孕婦及哺乳期用藥：（1）妊娠：①動物試驗無致畸報道，但是，在幾種物種發現有胚胎毒性。②在臨床試驗中：無流行病學研究。在妊娠最初三個月內服用ACE抑制劑的個別妊娠者，未發現藥物引起先天性畸性。在妊娠的4至9個月裡，特別是直到分娩時，服用ACE抑制劑的孕婦，具有腎損害的危險，表現為：降低胎兒腎臟功能並可能伴有羊水過少；新生兒腎衰合併低血壓和高血鉀甚至無尿（可逆或不可逆）。在整個妊娠期間服用ACE抑制劑治療，有少數顱穹隆畸形報告。③因此，藥物引起畸形的危險較低。在治療中意外發現妊娠的病例，不一定要終止妊娠。但應做B超監測顱穹隆的發育。另一方面，在服用ACE抑制劑時發現懷孕者，必須停止服藥，而且在整個妊娠中不再服用。④在妊娠的4-9個月裡，禁用培哚普利。（2）哺乳：由於缺乏藥物進入母乳的資料，母乳餵養的母親禁止服用培哚普利。4、兒童用藥：安全性和療效尚未確定。5、老年用藥：開始治療之前應檢查腎功能和血鉀（參閱用法用量）。起始劑量應根據血壓變化進行調整，在有水鈉丟失的病例則更應謹慎，以免引起血壓突然下降。6、藥物過量：過量時最可能發生的事件是低血壓。一旦發生低血壓，可能將病人放平至仰臥位且頭部較低，必要時靜脈注射等滲生理鹽水或採取其他擴容的方法。培哚普利的活性形式培哚普利拉可以透過透析排出體外（參閱藥力動力學）。

藥物相互作用

1、禁忌配伍：（1）保鉀利尿劑（阿米洛利，坎利酸鉀，螺內酯，氨苯蝶啶，單獨或聯合），治療心力衰竭時除外（小劑量劑+低劑量噻嗪類利尿劑）、鉀鹽。高鉀血癥（可以致命，尤其在腎衰的病例，藥物對血鉀的升高具有協同作用）。除低血鉀的患者，不要將補鉀製劑或保鉀利尿劑與ACE抑制劑合用。（2）鋰：ACE抑制劑升高血鋰濃度，甚至達到毒性水平（減少鋰的腎排洩）。如果必須使用ACE抑制劑，必須嚴密監測血鋰水平並調整劑量。（3）雌莫司汀：血管神經性水腫的危險性增加。2、謹慎配伍：（1）非甾體類抗炎藥和乙醯水楊酸（阿司匹林）≥3g/天：在高危患者（老年和/或脫水患者），ACE抑制劑與非甾體類抗炎藥合用，透過降低腎小球濾過、抑制擴血管前列腺素合成，可引起急性腎功能衰竭，而降血壓作用減弱。故治療開始時應適當補液，並監測腎功能。（2）抗糖尿病製劑（胰島素、磺脲類）：有關卡託普利和依那普利的描述：接受胰島素和磺脲類降糖藥治療的患者，ACE抑制劑可以增強降低血糖的作用但極少出現低血糖症狀（改善葡萄糖耐量而使胰島素的需要量下降加強血糖的自我監測。（3）巴氯芬：增加抗高血壓作用。必要時監測血壓和調整抗高血壓藥物劑量。（4）噻嗪類利尿劑：在已有水鈉丟失的病例，開始ACE抑制劑治療時有引起突發性低血壓和/或急性腎衰的危險。在高血壓患者，如果以前接受的利尿劑治療已經引起水鈉丟失（特別是近期接受利尿劑治療、低鹽飲食、血液透析的患者）。建議：開始ACE抑制劑治療以前，停止使用利尿劑，以後必要的話，重新使用非保鉀利尿劑；或由小劑量開始ACE抑制劑治療並逐步增加劑量。對服用利尿劑治療的充血性心力衰竭患者，如果必要，在減少非保鉀利尿劑劑量後，從小劑量開始ACE抑制劑治療。所有的病例，ACE抑制劑治療的最初幾個星期內，監測腎臟功能（血肌酐）。（5）保鉀利尿劑：可單獨使用（阿米洛利、坎利酸鉀、螺內酯、氨苯蝶啶），也可用於已使用ACEI和袢利尿劑，射血分數<35%的紐約心功能Ⅲ級或Ⅳ級患者的聯合治療。如果不遵從聯合用藥的處方原則，ACE抑制劑與保鉀利尿劑合用存在引起高鉀血癥，甚至致命的危險。因此，用藥前應排除高鉀血癥和腎功能不全，並密切監測血鉀和血肌酐（在治後的第一個月內每週測定一次，此後每月測定一次）。3、可以考慮的配伍：（1）氨磷汀：增強降血壓作用。（2）三環類抗抑鬱藥，精神安定藥：抗高血壓作用和直立低血壓的危險增加（協同作用）。（3）可的松、替可克肽（口服）（作為Addison氏病替代治療的皮質激素除外）：減弱抗高血壓作用（皮質激素導致水鈉瀦留）。（4）泌尿道使用的α-受體阻滯劑：阿夫唑嗪，哌唑嗪，特拉唑嗪新會增強降壓效果，增強直立性低血壓的危險性。

藥理作用

1、培哚普利是一種血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）。血管緊張素轉換酶可將血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ具有明顯的縮血管作用，並可刺激腎上腺皮質分泌醛固酮。培哚普利可導致：（1）醛固酮分泌減少。（2）由於缺少醛固酮的副反饋，腎素活性增高。（3）長期服用，總外周動脈阻力降低，且優先作用於肌肉和腎臟血流，不伴有鈉和液體瀦留或反射性心動過速。2、與所有的轉化酶抑制劑相同，培哚普利抑制強烈肽類血管擴張物質一緩激肽降解為無活性的肽類。3、對於低腎素水平或正常腎素水平的患者，培哚普利均能降低血壓。4、培哚普利以其活性成分培哚普利拉發生作用，其他代謝產物無活性。5、抗高血壓作用的特點：（1）治療高血壓：培哚普利可用於治療各種程度的高血壓：輕度，中度，或重度。降低臥位和立位的收縮壓和舒張壓。服用單一劑量後，46小時出現最大降壓作用，而且持續24小時以上。24小時後殘留的血管緊張素轉換酶抑制作用仍然很高（接近80%）。對於有效的患者，治療1個月後血壓可恢復正常化，而且不產生耐藥性停止治療後，不引起血壓反跳。培哚普利有血管擴張作用，恢復大動脈彈性並降低左室肥厚。必要時與噻嗪類利尿劑合用可產生協同作用。轉換酶抑制劑與噻嗪類利尿劑合用可以減少單獨服用利尿劑引起的低血鉀的危險性，（2）治療心力衰竭：三項對慢性心衰的研究顯示，和其他同類藥物比較，培哚普利降低血壓更為線和心少發生突然性血壓下降。心衰的血流動力學作用機制包括培哚普利降低心臟負荷（可能透過改變前列腺素的代謝，擴張靜脈：降低前負荷；降低總外周血管阻力：降低後負荷）、對心衰病人的研究顯示（降低左室和右室的充盈壓、低總外周血管阻力、增加心輸出量和提高心臟指數、增加區域性肌肉血流）、提高高運動耐力。

藥代動力學

1、培哚普利口服吸收迅速，吸收量為服用劑量的65-70%。2、培哚普利水解為培哚普利拉，培哚普利拉是特異性血管緊張素轉換酶抑制劑。培哚普利拉的生成量受飲食的影響。血漿培哚普利拉達峰濃度的時間是3—4小時。血漿蛋白結合率少於30%，而且為濃度依賴性。3、繼連續每天一次服用培哚普利後，平均達到穩態濃度的時間是四天，有效的累積半衰期約為24小時。4、在肌酐清除率<60ml/分的病人。血漿培哚普利垃濃度顯著升高，這可能是由於腎衰或年老的關係。在心力衰竭患者，藥物的清除延緩。5、培哚普利的血液透析清除率是70ml/分。6、在肝硬化的患者，培哚普利動力學有所改變：母體分子的肝清除率減半。而培哚普利拉的生成量並無減少，從此不需要調整劑量。7、ACE抑制劑能透過胎盤。

貯藏方法

30℃以下密封儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品細粉適量（約相當於培哚普利叔丁胺20mg），加甲醇4ml，超聲使培哚普利叔丁胺溶解，濾過，濾液作為供試品溶液；另取培哚普利叔丁胺對照品適量，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中約含5mg的溶液作為對照品溶液。照薄層色譜法（通則0502）試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲醇-甲苯-冰醋酸（70：30：1）為展開劑，展開，晾乾，先噴以稀碘化鉍鉀試液，再噴以5%亞硝酸鈉的稀乙醇溶液，供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應與對照品溶液主斑點的位置和顏色相同。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、有關物質：取本品細粉適量（約相當於培哚普利叔丁胺30mg），置10ml量瓶中，加流動相適量，超聲使培哚普利叔丁胺溶解，放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。精密量取對照溶液1ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為靈敏度溶液。照培哚普利叔丁胺有關物質項下的色譜條件，取靈敏度溶液20μl注入液相色譜儀，主成分色譜峰的訊雜比應不小於10。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中，除叔丁胺峰外，如有相對保留時間為1.77～1.90的雜質峰（雜質Ⅳ），其峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.8倍（0.8%），其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液的主峰面積0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的1.5倍（1.5%）。供試品溶液色譜圖中小於靈敏度溶液主峰面積2.5倍的色譜峰忽略不計（0.05%）。2、含量均勻度：取本品1片，置10ml量瓶中，加流動相適量，超聲使培哚普利叔丁胺溶解，並用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液適量，用流動相定量稀釋製成每1ml中含培哚普利叔丁胺0.2mg的溶液，照含量測定項下方法測定含量，應符合規定（通則0941）。3、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法）（8mg規格），以0.01mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質；照溶出度與釋放度測定法（通則0931第三法）（2mg或4mg規格），以0.01mol/L鹽酸溶液200ml為溶出介質。轉速為每分鐘50轉，依法操作，經15分鐘（8mg規格）或經30分鐘（2mg、4mg規格）時，取溶液濾過，棄去初濾液10ml，精密量取續濾液適量，用溶出介質定量稀釋製成每1ml中約含培哚普利叔丁胺10μg的溶液，作為供試品溶液；另取培哚普利叔丁胺對照品適量，加溶出介質溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，作為對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液，除進樣量為50μl外，照含量測定項下方法測定，計算出每片的溶出量，限度為標示量的80%（8mg規格）或75%（2mg和4mg規格），應符合規定。4、水分：取本品細粉適量，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過6.0%。5、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（推薦AgilentZorbaxSB-C18柱，4.6mmX250mm，5μm或效能相當的色譜柱）；以甲醇-磷酸鹽緩衝溶液（取磷酸二氫鉀2g，加水使溶解，再加磷酸3ml、三乙胺3ml，用水稀釋至1000ml）（48：52）為流動相；檢測波長為215nm，柱溫為50℃。取培哚普利叔丁胺與培哚普利拉（雜質Ⅲ）對照品各適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中各約含0.2mg的混合溶液作為系統適用性溶液，取20μl注入液相色譜儀，調節色譜系統使培哚普利峰的保留時間約為12分鐘，培哚普利峰與雜質Ⅲ峰的分離度應大於6.0。理論板數按培哚普利峰計算不低於3000。2、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於培哚普利叔丁胺20mg），置100ml量瓶中，加流動相適量，超聲使培哚普利叔丁胺溶解，放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取培哚普利叔丁胺對照品適量，加流動相適量，超聲使溶解，放冷，用流動相定量稀釋製成每1ml中約含0.2mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含培哚普利叔丁胺（C₁₉H₃₂N₂O₅·C₄H₁₁N）應為標示量的90.0%-110.0%。