氟康唑膠囊 - 西藥

氟康唑胶囊，西药名。抗真菌药。用于治疗成年患者的隐球菌性脑膜炎、球孢子菌病、侵袭性念珠菌病、粘膜念珠菌病、口腔卫生或局部治疗效果不佳的慢性萎缩型口腔念珠菌病等，也用于预防免疫受损患者的念珠菌感染，以及预防复发风险高的儿童患者隐球菌性脑膜炎复发。

成分

本品主要成分為氟康唑。

性狀

本品為膠囊劑，內容物為白色或類白色粉末。

適應症

1、成人：（1）本品適用於治療成年患者的下列真菌感染：隱球菌性腦膜炎、球孢子菌病、侵襲性念珠菌病、粘膜念珠菌病（包括口咽、食道念珠菌病，念珠菌尿及慢性面板粘膜念珠菌病）、口腔衛生或區域性治療效果不佳的慢性萎縮型口腔念珠菌病（義齒性口炎）、在缺乏合適的區域性治療方案時治療急性或複發性陰道念珠菌病、在缺乏合適的區域性治療方案時治療念珠菌性龜頭炎、在有全身性治療指徵時治療面板真菌病包括足癬、體癬、股癬、花斑癬、和面板念珠菌感染、在缺乏其他合適的藥物時，治療指甲癬（甲真菌病）。（2）本品適用於預防成年患者的下列真菌感染：復發風險高的患者的隱球菌性腦膜炎復發、復發風險高的HIV感染患者的口咽或食道念珠菌病復發、降低陰道念珠菌病的復發發生率（一年4次或更多次發作）、中性粒細胞減少症患者（例如接受化療的惡性血液病患者或接受造血幹細胞移植的患者）的念珠菌感染。2、0-17歲足月新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和青少年：（1）本品適用於治療粘膜念珠菌病（口咽、食道）、侵襲性念珠菌病、隱球菌性腦膜炎。（2）本品適用於預防免疫受損患者的念珠菌感染。（3）本品可用作維持治療，預防復發風險高的兒童患者隱球菌性腦膜炎復發。3、使用說明：（1）本品可在獲知培養結果和其他實驗室研究結果之前開始治療；但是一旦有了結果，應對抗感染治療作出相應調整。（2）應參考官方指南合理使用抗真菌藥物。（3）頭癬：現已進行了氟康唑用於兒童頭癬治療的研究。結果顯示氟康唑不優於灰黃黴素且總體成功率低於20%。因此本品不得用於頭癬。（4）隱球菌病：有關氟康唑用於其他部位隱球菌病（例如肺部和面板隱球菌病）治療療效的證據較少，因此不推薦使用，也不提供用法用量的建議。（5）地方性深部真菌病：氟康唑用於治療其他型別地方性真菌病（例如副球孢子菌病、面板淋巴管型孢子絲菌病和組織胞漿菌病）的療效證據較少，因此不推薦使用，也不提供用法用量建議。

規格

（1）50mg；（2）150mg。

用法用量

1、用量：應根據真菌感染的性質和嚴重程度確定用藥劑量。對於需要多劑量治療的感染應持續用藥，直到臨床引數或實驗室檢查表明活動性真菌感染已消退。療程不足可能導致活動性感染的復發。詳見說明書。2、給藥方法：本品可透過口服或靜脈滴注給藥，給藥途徑取決於患者的臨床狀態。由靜脈轉為口服給藥時，不需要改變每日劑量，反之亦然。應吞服整個膠囊，並且不依賴進食。 

不良反應

最常見報告（>1/10）的不良反應為頭痛、腹痛、腹瀉、噁心、嘔吐、丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、血鹼性磷酸酶升高和皮疹。下表為氟康唑治療過程中觀察到的不良反應及其頻率：很常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；少見（≥1/1000至<1/100）；罕見（≥1/10000至<1/1000）；極罕見（<1/10000）；未知（現有資料無法確認）。1、血液及淋巴系統疾病：（1）少見：貧血。（2）罕見：粒細胞缺乏、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少。2、免疫系統疾病：罕見：過敏反應。3、代謝與營養疾病：（1）少見：食慾減退。（2）高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、低鉀血癥。4、精神性疾病：少見：嗜睡、失眠。5、神經系統疾病：（1）常見：頭痛。（2）少見：癇性發作、感覺異常、頭暈、味覺倒錯。（3）罕見：震顫。6、耳及迷路類疾病：少見：眩暈。7、心臟疾病：罕見：尖端扭轉型室性心動過速、QT間期延長。8、胃腸道疾病：（1）常見：腹痛、嘔吐、腹瀉、噁心。（2）少見：便秘、消化不良、胃腸脹氣、口乾。9、肝膽疾病：（1）常見：丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、血鹼性磷酸酶升高。（2）少見：膽汁淤積、黃疸、膽紅素升高。（3）罕見：肝功能衰竭、肝細胞壞死、肝炎、肝細胞損害。10、面板及皮下組織疾病：（1）常見：皮疹。（2）少見：藥疹、蕁麻疹、瘙癢、出汗增多。（3）中毒性表皮壞死鬆解症、Stevens-Johnson綜合徵、急性泛發性發疹性膿皰病、脫落性皮炎、血管性水腫、面部水腫、脫髮。11、骨骼肌、結締組織與骨骼系統疾病：少見：肌痛。12、全身疾病及給藥部位病情：少見：疲勞、不適、乏力、發熱。

禁忌

1、對氟康唑及其無活性成份、或其它唑類藥物過敏的患者禁用。2、根據多劑量藥物相互作用的研究結果，多劑量接受氟康唑每日400mg或更高劑量治療的患者禁止同時服用特非那定。3、接受氟康唑治療的患者禁止同時服用可延長QT間期和經過P450CYP3A4酶代謝的藥物，如西沙比利、阿斯咪唑、匹莫齊特、奎尼丁、紅黴素。

注意事項

1、腎系統：腎功能不全患者應慎用本品。2、腎上腺皮質功能不全：已知酮康唑會引起腎上腺皮質功能不全。儘管罕見，但氟康唑也適用。與潑尼松合用相關的腎上腺皮質功能不全在【藥物相互作用】中有描述。3、肝膽系統：肝功能不全患者應慎用氟康唑。偶有患者在使用氟康唑後出現嚴重肝毒性，包括致死性肝毒性，主要發生在有嚴重基礎疾病或情況者。尚未觀察到患者使用氟康唑後出現的肝毒性與其每日用藥量、療程、性別和年齡有關。停用氟康唑後，其肝毒性通常是可逆的。氟康唑使用過程中肝功能異常的患者，應密切監查患者有無更嚴重肝損害發生。應告知患者嚴重肝反應的提示症狀（嚴重乏力、食慾減退、持續噁心、嘔吐和黃疸）。患者應立即停止氟康唑治療並向醫生諮詢。4、超敏反應：罕見過敏性休克反應報告。5、特非那定：服用氟康唑（每日劑量＜400mg）的患者同時應用特非那定時應予以嚴密監查。6、面板不良反應：氟康唑治療過程中，偶有患者出現剝脫性面板反應，如Stevens-Johnson綜合徵及中毒性表皮壞死鬆解症等。艾滋病患者更易對多種藥物發生嚴重的面板反應。如在淺部真菌感染患者服用氟康唑後出現皮疹，應停藥。如侵入性/系統性真菌感染患者出現了皮疹，應對其嚴密監查，一旦出現大皰性損害或多形性紅斑，應立即停用氟康唑。7、心血管系統：某些唑類抗真菌藥包括氟康唑，與心電圖中QT間期延長有關。氟康唑透過抑制整流鉀通道電流（I_kr）而引起QT間期延長。由其他藥物（例如胺碘酮）引起的QT間期延長可透過抑制細胞色素P450（CYP）3A4放大。對使用氟康唑的患者進行上市後安全性監測發現，極少數病例報道有QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速。這些報道包括伴有多種複雜的危險因素（如：器質性心臟病、電解質紊亂及可能導致上述情況的合併用藥）的危重病例。低鉀血癥和晚期心力衰竭患者發生危及生命的室性心律失常和尖端扭轉型室速的風險更高。已有潛在引起心律失常病情的患者應慎用氟康唑。接受氟康唑治療的患者禁止同時使用其他已知延長QT間期或由細胞色素P450（CYP）3A4代謝的藥品。8、滷泛曲林：滷泛曲林在推薦治療劑量時延長QTc間期，且為CYP3A4的底物。因此建議氟康唑避免與滷泛曲林同時使用。9、細胞色素P450：氟康唑為CYP2C9的強效抑制劑和CYP3A4的中效抑制劑。氟康唑也是CYP2C19同工酶的抑制劑。使用氟康唑治療的患者，如同時使用經CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4代謝且治療窗較窄的藥物時需密切監測。10、輔料：膠囊含有乳糖一水合物。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖分解酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障礙問題的患者不應服用本品。11、對駕駛和操作機器能力的影響：尚未進行氟康唑對駕駛或操作機器能力影響的試驗。應警告患者氟康唑用藥期間發生眩暈或癲癇的可能性，並建議患者在出現任何上述症狀時停止駕駛或操作機器。12、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠期用藥：有報道患球孢子菌病的母親接受了大劑量氟康唑（每日400至800mg）3個月或超過3個月的治療後，嬰兒出現了多處先天性異常（包括短頭畸形、耳發育不良、前囟門巨大、股骨弓形化和肱橈關節融合）。這些異常是否與使用氟康唑有關尚不清楚。動物試驗顯示本品具有生殖毒性。針對數百名孕婦的資料顯示，妊娠前三個月應用氟康唑單劑或重複給藥劑量低於每天200mg時，未增加對胎兒造成不良影響的風險。除非有明確需要，妊娠期應避免標準劑量氟康唑短期用藥。除非發生有潛在生命威脅的感染，妊娠期應避免氟康唑大劑量和/或長期治療。（2）哺乳期用藥：氟康唑可經乳汁分泌，乳汁濃度低於血漿濃度。如果單次使用氟康唑標準劑量200mg（或更低），則可繼續哺乳。多次用藥或使用大劑量氟康唑後，建議停止哺乳。（3）生育力：氟康唑對雄性或雌性大鼠的生育力無影響。13、兒童用藥：參見說明書【用法用量】特殊人群用藥-兒童人群和【藥代動力學】兒童藥代動力學。14、老年用藥：參見說明書【用法用量】特殊人群用藥-老年人和【藥代動力學】老年人藥代動力學。15、藥物過量：有報告稱氟康唑藥物過量可伴隨幻覺和偏執行為。對用藥過量的患者，應採取對症治療（支援療法及必要時洗胃）。氟康唑大部分由尿排出，強行擴容性利尿可能增加其清除率。3小時的血液透析治療可使氟康唑的血漿濃度降低約50%。

藥物相互作用

1、本品禁止與以下藥品聯合使用：（1）西沙必利：有報道稱同時使用氟康唑與西沙比利可出現心臟不良事件，包括尖端扭轉型室性心動過速。一項對照研究顯示聯合應用氟康唑（每日一次，每次200mg）與西沙比利（每日四次，每次20mg）後，可引起西沙比利血藥濃度顯著升高以及QTc間期顯著延長。使用氟康唑治療的患者禁止聯合使用西沙比利。（2）特非那定：因聯合使用唑類抗真菌藥物與特非那定可引起QTc間期延長並繼發嚴重的心律失常，因此進行了多項藥物相互作用研究。其中一項氟康唑劑量為每日200mg的研究未發現QTc間期延長。另外一項研究氟康唑每日給藥劑量為400mg和800mg，證實氟康唑每日劑量在400mg或以上時，聯合應用特非那定可顯著升高特非那定的血藥濃度。氟康唑每日給藥劑量在400mg或以上時，禁止與特非那定聯合用藥。氟康唑每日給藥劑量低於400mg並與特非那定合用時，需密切監測特非那定的血藥濃度。（3）阿司咪唑：阿司咪唑與氟康唑聯合用藥可能會減緩阿司咪唑的清除，後者血藥濃度升高可導致QT間期延長和罕見的尖端扭轉型室性心動過速。因此阿司咪唑與氟康唑禁止聯合用藥。（4）匹莫齊特：儘管缺少體外和體內研究，但這兩種藥物聯合應用可能會抑制匹莫齊特代謝，而後者血藥濃度升高可導致QT間期延長和罕見的尖端扭轉型室性心動過速。匹莫齊特與氟康唑禁止聯合用藥。（5）奎尼丁：儘管缺少體外和體內研究，但這兩種藥物聯合應用可能會抑制奎尼丁代謝，而使用後者與QT間期延長和罕見的尖端扭轉型室性心動過速有關。奎尼丁與氟康唑禁止聯合用藥。（6）紅黴素：氟康唑與紅黴素聯合用藥可能會增加心臟毒性（QT間期延長、尖端扭轉型室性心動過速）的風險，因此可能增加心臟猝死的風險。應避免這兩種藥物聯合使用。2、不推薦本品與滷泛曲林聯合使用：氟康唑可抑制CYP3A4，因此可增加滷泛曲林的血藥濃度。氟康唑與氯氟菲醇聯合用藥可能會增加心臟毒性（QT間期延長、尖端扭轉型室性心動過速）的風險，因此可能增加心臟猝死的風險。應避免這兩種藥物聯合使用。3、應當謹慎地與碘酮聯合用藥：聯合使用氟康唑和胺碘酮可能會增加QT間期延長。如果必須聯合使用氟康唑和胺碘酮，特別是使用高劑量的氟康唑（800mg）時，必須謹慎。4、與下列藥物聯合使用時應慎重並調整劑量：（1）利福平：氟康唑和利福平聯合用藥可使氟康唑的藥時曲線下面積（AUC）降低25%，半衰期縮短20%。聯合使用利福平治療的患者應考慮適當提高氟康唑用藥劑量。藥物相互作用的研究結果顯示，當氟康唑與食物、西咪替丁和抗酸藥同時口服，或患者因骨髓移植而接受全身放療後服用氟康唑時，並未發現有明顯氟康唑的吸收障礙。（2）氫氯噻嗪：一項藥代動力學相互作用研究中，使用氟康唑治療的健康受試者聯合應用多劑量氫氯噻嗪，結果氟康唑的血藥濃度升高了40%。該種幅度的作用提示聯合使用利尿劑的患者無需調整氟康唑用藥劑量。（3）氟康唑對其他藥物的影響：氟康唑是細胞色素P450（CYP）同工酶2C9的強效抑制劑和3A4的中效抑制劑。氟康唑也是同工酶CYP2C19的抑制劑。除下述觀察到或記載的相互作用外，氟康唑與其它經CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4代謝的藥物聯合使用時可能會增加這些藥物的血藥濃度。因此這些藥物聯合使用應謹慎並密切監測。氟康唑半衰期較長，因此停藥後氟康唑的酶抑制作用可持續4-5天。①阿芬太尼：健康志願者接受氟康唑（400mg）和靜脈注射阿芬太尼（20μg/kg）同時治療期間，阿芬太尼AUC10升高了2倍。這一效應的作用機制可能是氟康唑抑制了CYP3A4。這種情況下可能需要調整阿芬太尼的用藥劑量。②阿米替林、去甲替林：氟康唑可增加阿米替林和去甲替林的療效。聯合用藥初期及1周後可能需要檢測5-去甲替林和/或S-阿米替林的血藥濃度。如有必要可調整阿米替林/去甲替林的用藥劑量。③兩性黴素B：感染真菌的正常小鼠與免疫抑制小鼠模型聯合應用氟康唑與兩性黴素B後出現以下結果：對於白色念珠菌全身感染，抗真菌療效略有增加；對於新型隱球菌顱內感染，療效無變化；對於煙麴黴菌全身感染，兩種藥物相互拮抗。上述研究結果的臨床意義尚不清楚。④抗凝血藥：上市後的臨床報道稱，同其他唑類抗真菌藥相仿，接受氟康唑治療並同服華法林治療的患者隨著凝血酶原時間延長可發生出血性不良事件（皮下瘀血、鼻衄、胃腸道出血、血尿和黑便）。應嚴密監查同時接受香豆素類或者茚二酮抗凝血藥治療患者的凝血酶原時間。聯合用藥時可能需要調整抗凝藥的用藥劑量。⑤苯二氮卓類藥物（短效）即咪達唑侖，三唑侖：口服咪達唑侖後給予氟康唑可引起咪達唑侖血藥濃度明顯升高，並出現精神運動性反應。同時口服200mg氟康唑和7.5mg咪達唑侖使咪達唑侖AUC和半衰期分別升高了3.7倍和2.2倍。同時口服200mg/天氟康唑和0.25mg三唑侖使後者AUC和半衰期分別升高了4.4倍和2.3倍。與氟康唑同時使用時，三唑侖的作用增強並延長。咪達唑侖的這種作用在口服氟康唑患者中較靜脈給藥氟康唑患者表現得更為明顯。如患者需要同時接受氟康唑和苯二氮卓類藥物治療，應考慮減少苯二氮卓類藥物的劑量，並對患者進行適當的監查。⑥卡馬西平：氟康唑可抑制卡馬西平的代謝，使卡馬西平的血藥濃度增加30%，因此具有導致卡馬西平毒性增加的風險。可根據藥物濃度監測結果或臨床療效決定是否需要調整卡馬西平用藥劑量。⑦鈣通道阻滯劑：部分二氫吡啶鈣通道阻滯劑（硝苯地平、伊拉地平、氨氯地平、非洛地平）經CYP3A4代謝。氟康唑可能具有增加上述鈣通道阻滯劑全身暴露的潛在效應，因此建議密切監測不良事件。⑧塞來昔布：氟康唑（每日一次，每次200mg）與塞來昔布（200mg）聯合治療時，塞來昔布的血藥峰濃度與藥時曲線下面積分別增加了68%和134%。因此聯合用藥時可將塞來昔布的劑量調整為正常推薦劑量的一半。⑨環磷醯胺：環磷醯胺與氟康唑聯合用藥可導致血膽紅素和血肌酐濃度升高。因此聯合用藥時需考慮血膽紅素和血肌酐濃度升高可能導致的風險。⑩芬太尼：已有1例死亡病例報道可能與芬太尼-氟康唑的藥物相互作用有關。在健康志願者中，氟康唑顯著延遲芬太尼的消除。芬太尼血藥濃度升高可能導致呼吸抑制。患者應仔細監測呼吸抑制的潛在風險。可能有必要進行芬太尼劑量調整。⑪HMG-CoA還原酶抑制劑：有些HMG-CoA還原酶抑制劑經CYP3A4代謝（如阿託伐他汀、辛伐他汀），有些經CYP2C9代謝（如氟伐他汀）；這些藥物與氟康唑聯合使用時，可使肌病與橫紋肌溶解的風險增加。如必須聯合用藥，需觀察患者肌病與橫紋肌溶解相關症狀，並密切監測肌酐激酶水平。如果檢測到肌酐激酶水平顯著增加，或者確診/擬診為肌病/橫紋肌溶解症，則HMG-CoA還原酶抑制劑必須停藥。（3）免疫抑制劑：①環孢素：氟康唑可顯著增加環孢素的藥物濃度和藥時曲線下面積。氟康唑（200mg每天）與環孢素（2.7mg/kg/天）同時治療期間，環孢素AUC升高1.8倍。可根據環孢素的血藥濃度減少用藥劑量。②依維莫司：儘管無體內體外研究，氟康唑會抑制CYP3A4從而提高依維莫司血藥濃度。③西羅莫司：氟康唑可增加西羅莫司的血藥濃度，其機制可能是抑制西羅莫司透過CYP3A4及P糖蛋白代謝所致。聯合用藥時可根據臨床療效或血藥濃度監測結果調整西羅莫司的用藥劑量。④他克莫司：氟康唑可抑制他克莫司在腸道透過CYP3A4代謝，因此與口服他克莫司聯合用藥時可使後者血藥濃度增高達5倍。而他克莫司靜脈給藥時未觀察到顯著的藥代動力學變化。他克莫司血藥濃度升高與腎毒性相關。因此氟康唑與口服他克莫司聯合用藥時，需根據他克莫司血藥濃度適當降低用藥劑量。⑤氯沙坦：氟康唑可抑制氯沙坦代謝為活性代謝物（E-3174），而後者在拮抗血管緊張素II受體過程中起主要作用。因此聯合應用這兩種藥物的患者需連續監測血壓水平。⑥美沙酮：氟康唑可增加美沙酮的血藥濃度，聯合用藥時可能需要調整美沙酮的用藥劑量。⑦非甾體抗炎藥：氟比洛芬與氟康唑聯合用藥時血藥峰濃度和藥時曲線下面積分別比氟比洛芬單藥治療時增加了23%和81%。同樣消旋布洛芬（400mg）與氟康唑聯合用藥時藥理學活性異構體S-（+）-布洛芬的血藥峰濃度和藥時曲線下面積分別比消旋布洛芬單藥治療時增加了15%和82%。雖然沒有經過特定的研究，但是氟康唑具有增加其它經CYP2C9代謝的非甾體抗炎藥（如萘普生、氯諾昔康、美洛昔康、雙氯芬酸）全身暴露的潛在作用。建議密切監測非甾體抗炎藥相關的不良事件與毒性。聯合用藥時可能需要調整非甾體抗炎藥的用藥劑量。⑧苯妥英：氟康唑可抑制苯妥英在肝臟的代謝。氟康唑200mg和苯妥英250mg同時多次靜脈用藥可使苯妥英AUC24和Cmin分別升高75%和128%。聯合用藥時需檢測苯妥英血藥濃度，防止苯妥英毒性的發生。⑨潑尼松：有1例病例報道1名接受潑尼松治療的肝臟移植患者在為期3個月的氟康唑治療中止後出現了急性腎上腺皮質功能不全。這可能與氟康唑停藥引起CYP3A4活性增強，進而導致潑尼松代謝速度加快有關。長期接受氟康唑與潑尼松聯合用藥的患者，氟康唑停藥後應密切監測腎上腺皮質功能不全的出現。⑩利福布汀：有報道氟康唑與利福布汀合用存在藥物相互作用，導致利福布汀血清濃度升高（其AUC升高達到80%）。有報道氟康唑與利福布汀合用可引起葡萄膜炎。聯合治療時，應考慮利福布汀毒性症狀。⑪沙奎那韋：氟康唑可抑制沙奎那韋在肝臟經CYP3A4及P糖蛋白代謝，因此可使沙奎那韋的藥時曲線下面積增加約50%，血藥峰濃度增加約55%，尚未研究過氟康唑與沙奎那韋/利托那韋之間的相互作用，可能更為明顯。聯合用藥時可能需要調整沙奎那韋的用藥劑量。⑫磺脲類藥物：聯合用藥研究已證明氟康唑可延長健康受試者口服磺脲類藥物（如氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲）的半衰期。聯合用藥時建議密切監測血糖水平並適度降低磺脲類藥物用量。⑬茶鹼：一項與安慰劑對照的藥物相互作用研究顯示，氟康唑200mg，連用14日可導致茶鹼平均血漿消除率降低18%。接受高劑量茶鹼治療或具有其它茶鹼中毒危險的患者，在合用氟康唑時應注意觀察其茶鹼中毒症狀；如患者出現中毒症狀，應相應調整治療方案。⑭長春花鹼類藥物：雖然尚無研究，但氟康唑可能會增加長春花鹼類藥物（如長春新鹼、長春鹼）的血藥濃度並導致神經毒性，這可能與抑制CYP3A4有關。⑮維生素A：病例報告中，1名接受全反式維甲酸（維生素A的一種酸式）和氟康唑聯合用藥的患者出現了中樞神經系統相關不良反應（表現為假腦瘤綜合徵），而氟康唑停藥後消失。此類藥物可聯合使用，但應牢記其中樞神經系統相關不良反應的出現。⑯伏立康唑：（CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4抑制劑）：8名健康男性受試者同時口服伏立康唑（400mgQ12h，1天；隨後200mgQ12h，2.5天）和氟康唑（第1天400mg；隨後200mgQ24h，共用4天），致伏立康唑Cmax和AUC平均分別升高了57%（90%CI：20%，107%）和79%（90%CI：40%,128%）。尚未確定可消除此影響的降低伏立康唑和氟康唑用藥劑量和/或頻率。如果在氟康唑之後使用伏立康唑，建議對伏立康唑相關不良事件進行監測。⑰齊多夫定：氟康唑與口服齊多夫定聯合用藥時可使後者清除速度降低約45%，因此可使齊多夫定的血藥峰濃度與藥時曲線下面積分別增加84%與74%。同時，齊多夫定的半衰期延長了約128%。因此聯合用藥時需密切監測齊多夫定相關不良反應的出現。必要時可考慮降低齊多夫定的用藥劑量。⑱阿奇黴素：一項開放、隨機、3交叉的藥代動力學研究在18例健康受試者中進行，評價阿奇黴素（口服單劑1200mg）與氟康唑（口服單劑800mg）的相互作用。結果顯示阿奇黴素與氟康唑未存在明顯的藥代動力學相互作用。⑲口服避孕藥：目前已有兩項關於多劑量氟康唑與口服避孕藥聯合用藥的藥代動力學研究。其中氟康唑劑量為50mg的研究中，激素水平與藥物之間無明顯關聯；而氟康唑劑量為200mg的研究中，乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的藥時曲線下面積分別增加了40%和24%。因此這些劑量的氟康唑多劑量給藥對口服避孕藥的療效影響不大。⑳Ivacaftor：氟康唑與囊性纖維化跨膜轉導調節器（CFTR）增效劑ivacaftor聯合用藥後，ivacaftor暴露量升高3倍，羥甲基ivacaftor（M1）暴露量升高1.9倍。對於正在聯合使用CYP3A中效抑制劑如氟康唑和紅黴素的患者，建議減少ivacaftor劑量到150mg每日一次。

藥理作用

1、藥效學特性：全身用抗真菌藥，三唑衍生，ATC碼：J02AC01。2、作用機制：氟康唑為三唑類抗真菌藥物。其主要作用方式為抑制真菌細胞色素P-450-介導的14α-羊毛甾醇去甲基化，後者為真菌麥角甾醇生物合成的關鍵步驟。14α-甲基甾醇的累積與真菌細胞膜中隨後發生的麥角甾醇丟失有關，並可能是氟康唑抗真菌活性的原因。與多種哺乳類細胞色素P-450酶系統相比，氟康唑對真菌細胞色素P-450酶的選擇性更高。氟康唑每日50mg，連用28天，對男性的血漿睪丸酮濃度或育齡婦女的血漿類固醇濃度無影響。氟康唑每日200至400mg，對男性健康志願者的內源性類固醇水平或促腎上腺皮質激素刺激效應無明顯影響。與安替比林藥物相互作用的研究表明，單劑量或多劑量使用氟康唑50mg不影響安替比林的體內代謝。3、體外試驗中的敏感性：體外試驗中，氟康唑對大多數種類的臨床常見念珠菌（包括白色念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌）有抗真菌活性。平滑念珠菌的敏感範圍較寬，而克柔念珠菌對氟康唑耐藥。氟康唑在體外試驗中還對新型隱球菌和隱球菌以及地方性黴菌皮炎芽生菌、粗球孢子菌、夾膜組織胞漿菌和巴西芽生菌有抗真菌活性。4、藥代動力學/藥效學關係：動物試驗中，MIC值與對念珠菌引起的實驗性真菌病療效之間存在相關性。臨床試驗中，AUC和氟康唑劑量之間幾乎呈1：1線性關係。AUC或劑量與口腔念珠菌病以及念珠菌血症（程度略低）成功臨床緩解之間同樣存在直接（儘管不完全成立）的關係。與之相似，對於氟康唑MIC更高的菌株引起的感染，治癒可能性更小。5、耐藥機制：念珠菌對唑類抗真菌藥物產生多種耐藥機制。存在上述一種或多種耐藥機制的真菌菌株對氟康唑的最小抑制濃度（MICs）較高，對體內和臨床療效產生不利影響。有除外白色念珠菌的其他念珠菌種類二重感染的報告，這些菌種往往本身對氟康唑不敏感（例如克柔念珠菌）。這些病例可能需要更換抗真菌治療藥物。

貯藏方法

密封，在乾燥處儲存。

有效期

60個月

鑑別

1、取本品適量（約相當於氟康唑0.1g），加甲醇10ml，振搖使氟康唑溶解，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取氟康唑對照品0.1g，加甲醇10ml溶解，作為對照品溶液。照薄層色譜法（通則0502）試驗，吸取上述兩種溶液各10m1，分別點於同一矽膠GF₂₅₄薄層板上，以二氯甲烷-甲醇濃氨溶液（80:20:1）為展開劑，展開，晾乾，置紫外光燈（254mm）下檢視。供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應與對照品溶液的主斑點相同。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。3、取本品內容物適量，加乙醇溶解並稀釋製成每1ml中約含氟康唑0.2mg的溶液，濾過，取續濾液，照紫外可見分光光度法（通則0401）測定，在261nm與267nm的波長處有最大吸收，在264nm的波長處有最小吸收。以上1、2兩項可選做一項。

檢查

1、有關物質：取裝量差異項下的內容物，研細，精密稱取適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含氟康唑1mg的溶液，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下色譜條件，精密量取供試品溶液與對照溶液各20pl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），以鹽酸溶液（9→1000）500ml（50mg規格）或1000ml（100mg、150mg規格）為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液濾過，取續濾液，照紫外可見分光光度法（通則0401），在261nm的波長處測定吸光度；另取氟康唑對照品適量，精密稱定，加溶出介質溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，同法測定，計算每粒的溶出量限度為標示量的80%，應符合規定。3、其他：應符合膠囊劑項下有關的各項規定（通則0103）。

含量測定

1、照高效液相色譜法（通則0512）測定。2、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-磷酸鹽緩衝液（pH7.0）（45:55）為流動相；檢測波長為261nm。理論板數按氟康唑峰計算不低於2000。3、測定法：取裝量差異項下的內容物，研細，精密稱取適量（約相當於氟康唑50mg），置100ml量瓶中，加流動相振搖，使氟康唑溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，精密量取20μl，注人液相色譜儀，記錄色譜圖；另取氟康唑對照品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml約含0.5mg的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。4、本品含氟康唑（C₁₃H₁₂F₂N₆O）應為標示量的90.0%-110.0%。

附註

藥代動力學：氟康唑靜脈注射與口服的藥代動力學特性相似。1、吸收：氟康唑口服吸收良好，且血漿濃度（和系統生物利用度）可達同劑量藥物靜脈給藥後濃度的90%以上。口服吸收不受進食影響。禁食條件下，服用氟康唑後0.5-1.5小時血漿濃度達峰值，血漿消除半衰期接近30小時。血漿濃度與給藥劑量成正比。氟康唑每日一次給藥4-5天后，可達到其穩態濃度的90%。給予氟康唑飽和劑量（第一天），即相當於每日常規劑量的2倍後，其血漿濃度可在第二天接近其穩態濃度的90%。2、分佈：表觀分佈容積接近體內水分總量。氟康唑的血漿蛋白結合率低(11-12%)。研究顯示，氟康唑能夠很好地滲透到各種體液中。氟康唑在唾液和痰液中的濃度與血漿濃度相近。在真菌性腦膜炎患者的腦脊液中，氟康唑濃度約為同時間血漿濃度的80%。氟康唑在面板角質層、表皮真皮層和分泌的汗液中可達到高濃度，甚至超過其血清濃度。氟康唑可在角質層中蓄積。氟康唑50mg，每日一次，用藥12天后，其濃度為73μg/g，停藥7天后，其濃度仍為5.8μg/g。氟康唑150mg，每週一次，用藥第7天，藥物在角質層中的濃度為23.4μg/g，第二次服藥7天后，藥物濃度仍達7.1μg/g。氟康唑150mg，每週一次，連用4個月後，在正常人和患者指甲中的濃度分別為4.05μg/g和1.8μg/g；並且在治療結束6個月後仍可在指甲中檢測到氟康唑。3、生物轉化：氟康唑代謝程度較低。放射活性劑量中僅11%發生轉化，從尿液排出。氟康唑是同工酶CYP2C9和CYP3A4的選擇性抑制劑（參見藥物相互作用）。氟康唑同樣是同工酶CYP2C19的抑制劑。4、消除：氟康唑的血漿消除半衰期長，約為30小時。氟康唑的主要排洩途徑為腎臟，接近80%劑量的藥物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率與肌酐清除率成正比。未發現血迴圈中有氟康唑的代謝產物。較長的血漿消除半衰期為陰道念珠菌病採用單劑治療提供依據，其他適應證採用每天一次或每週一次用藥。5、腎功能受損人群的藥代動力學：重度腎功能不全的患者（GFR<20ml/min）體內半衰期從30小時增加至98小時。因此需要減量用藥。氟康唑可透過血液透析消除，腹膜透析消除效果比血液透析差。開始血液透析3小時後，約50%氟康唑從血液中消除。6、兒童藥代動力學：（1）曾對5項試驗，包括2項單劑試驗，2項多劑試驗，和一項早產新生兒試驗中113名兒童患者的藥代動力學資料進行評估。由於試驗過程中製劑途徑的變化，無法對來自一項試驗的資料進行判讀。（2）兒童患者（年齡在9個月至15歲之間）以2-8mg/kg劑量使用氟康唑後，每1mg/kg劑量對應的AUC為38μg×h/ml。氟康唑平均血漿消除半衰期為15-18個小時，多次用藥後分布容積約為880ml/kg。單次用藥後氟康唑血漿消除半衰期更長，約為24小時。與11天-11個月兒童單次靜脈用藥（3mg/kg）後氟康唑血漿消除半衰期接近。本年齡組分佈容積約為950mg/kg。（3）新生兒使用氟康唑的經驗僅限於在早產新生兒中進行的藥代動力學試驗。首劑用藥時12例早產新生兒的平均年齡為24小時（變化範圍為9-36小時），平均出生體重為0.9kg（變化範圍為0.75-1.10kg），平均胎齡約28周。7例患者完成了治療方案；每72小時氟康唑靜脈輸注（6mg/kg）不超過5次。第1天平均半衰期（小時）為74（變化範圍44-185），隨時間減少至53（30-131）（第7天）和47（27-68）（第13天）。第1天曲線下面積（mg×h/ml）為271（變化範圍173-385），第7天升高至均值為490（變化範圍292-734），第13天降低至均值360（變化範圍167-566）。第1天分佈容積（ml/kg）為1183（變化範圍1070-1470），且隨時間升高，第7天均值達到1184（變化範圍510-2130），第13天1328（變化範圍1040-1680）。7、老年藥代動力學：22名65歲及65歲以上老年受試者單劑口服氟康唑50mg，其中10人同時服用利尿劑。藥代動力學結果顯示：給藥後1.3小時達到血藥峰濃度，為1.54mcg/ml，平均藥時曲線下面積為76.4±20.3mcg×h/ml，平均消除半衰期為46.2小時。此藥代動力學引數較文獻報道的健康年輕男性志願者的藥代動力學引數為高。同時服用利尿劑對藥時曲線下面積和血藥峰濃度沒有顯著影響。此外，老年人的肌酐清除率為74ml/min，尿中24小時內以原形藥物排出22％，腎清除率為0.124ml/min/kg，這些資料均較年輕志願者為低。因此，老年人中氟康唑藥代動力學引數與年輕人的差異可能與老年人腎功能減退有關。