癌症免疫療法和靶向療法聯合的前世今生

　　近日，刊登在國際雜誌Cell上的一篇研究論文中，來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員透過研究表示，利用免於免疫系統攻擊癌症的藥物同基因組靶向療法相結合或許可以更好地幫助治療癌症患者。

靶向療法：頻繁但卻反應短暫

　　在過去30年裡研究者已經闡明瞭許多參與癌症發生的分子機制，而同時研究者也鑑別出了許多可以誘發癌症的遺傳突變，而針對這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的，比如靶向作用BRAF基因突變的藥物在幾乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制腫瘤的發生；然而耐藥性隨之而來，因為腫瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助腫瘤細胞在藥物療法後產生一種耐藥性，BRAF抑制劑在臨床試驗中可以將患者的生存中值延長至7個月。

　檢查點封鎖：較少但結果卻較為強勁

　　研究者Allison提出了“免疫檢查點封鎖”一說，這是一種治療免疫系統的方法，透過阻斷T細胞上的特殊分子來間接地保護腫瘤細胞免於免疫反應；而一種名為易普利姆瑪（Ipilimumab）的藥物在抵禦惡性黑色素瘤上相比其它靶向藥物表現出了較低的免疫反應率，但長期跟蹤調查結果顯示，22%的治療患者至少存活了4年，更重要的是那些倖存3年的患者甚至生活超過了10年。

免疫力是長期反應的關鍵

　　眾所周知，免疫系統可以識別癌細胞的特性，並且發動T細胞來攻擊腫瘤細胞的抗原，而檢查點封鎖正好可以移除這種攻擊作用；研究者需要理解為何某些癌症患者對免疫療法沒有反應，但是對於其他患者而言反應卻是非常明顯的。

什麼樣的組合方式可以更有效地抗癌？

　　研究者Sharma指出，多種基因組靶向療法的結合被證實可以有效抑制癌症，然而很多資料又顯示，腫瘤基因組的多樣性或許會打敗許多組合療法，而且隨著不同藥物對患者的施用也會增加更大的副作用。

　　靶向療法或許可以扮演一種有效的癌症疫苗，其可以殺滅腫瘤細胞並且釋放T細胞最喜愛的靶向抗原來對癌細胞實施打擊。研究者的I期試驗是將免疫檢查點封鎖藥物同兩種靶向療法相結合，而後期研究者並沒有足夠的時間來確定個體的生存影響及機體反應的永續性。而在兩項臨床試驗中，研究者將易普利姆瑪同兩種不同的BRAF抑制劑相結合來闡明聯合療法在治療黑色素瘤中的作用，在其中一種療法中肝臟的毒性導致試驗終止，而另一種組合療法隨著試驗的進行也表現出了較好的耐受性。

　　研究者表示，這就需要強調藥物、劑量以及給藥方案的差異，其需要被評估才可以進行不同聯合療法的開發，當前檢查點阻斷藥物主要可以阻斷兩種“檢查點”機制，而研究中發現的其它機制可以同刺激性分子一樣來刺激機體產生免疫反應；這就為免疫療法提供了新的靶點。面對多種可能的藥物組合更有效的臨床前研究或許可以幫助研究者做出正確合理的選擇。

給予免疫療法研究支援

　　由於大量的資金都投入到了癌症定向的基因組靶向療法中去，因此研究者不得不暫時擱置免疫療法的開發；研究者Sharma及其同事倡議，應當投入大量的資源用於進行免疫檢查點的療法研究以及開發具有治癒潛能的靶向免疫組合性療法。

　　最後研究者總結道，當前階段我們可以毫不牽強地說，增加對聯合療法的資助或許是未來開發有效治療癌症的最佳選擇，而研究者也將為了這一目的不斷深入研究。