Barrett食管與食管癌

william grady,美國fred hutchinson癌症中心副教授,美國華盛頓大學醫學院胃腸病學組組長。雖然gerd在臨床上很常見,但其診斷和治療並不是十分直觀和容易。

gerd的典型與非典型表現

目前,通常將gerd定義為由胃內容物異常反流所致黏膜損傷的慢性症狀。但因為胃食管反流是生理性的,偶爾發生反流症狀並不需要處理,而且其症狀描述也存在差異,因此這一定義尚存在一些問題。

gerd的併發症

gerd可導致許多嚴重的併發症,胃腸道的併發症主要包括潰瘍、出血、狹窄、barrett食管及食管腺癌(eac)。

barrett食管是一種特殊的gerd相關併發症,它與食管腺癌發病風險的升高相關。近幾年,美國barrett食管與eac的發病率顯著升高。據估計,2006年的新發病例為14550例,其中與eac相關的死亡患者為13770例,這使得食管腺癌成為西方增長最為迅速的實體癌。barrett食管的定義為:(1)處於胃食管交界處;(2)長 barrett食管> 3 cm,短 barrett食管< 3 cm;(3)鑑別活檢點要區分賁門和食管;(4)識別特異性腸化生 (杯狀細胞)。

barrett食管的分子生物學

目前有組織化生-異型增生-癌的發展順序證據,be可能逐漸進展為低度異型增生、高度異型增生、黏膜內癌和浸潤性癌。已有研究顯示,fhit基因產物改變是從組織化生到異型增生期間的早期事件。而p53基因突變可能發生在從低度異型增生到高度異型增生的轉變期間。在形成浸潤性癌期間,其典型的特徵是出現apc基因突變、p16基因的超甲基化、凋亡及細胞黏附力的下降。隨著人們對be 和eac認識的深入,將有希望發現一些生物學標記,以指導be 和 eac的診斷和治療。

gerd與 barrett食管間的關係

有研究顯示,gerd 持續時間與be發病增加相關,在患gerd超過10年的患者中,barrett食管的發病率明顯升高,而gerd 頻率及嚴重程度與barrett食管無關。 根據以往的研究,barrett篩查指南將篩查物件設定為:(1)長期存在gerd 症狀 (> 5年);(2)gerd症狀嚴重到需要就醫;(3)白種人;(4)男性;(5)年齡> 50;(6)出現報警症狀。目前關於篩查還存在爭議,但是對於高危人群還是有必要實行內鏡檢查,同時給予隨訪。

barrett食管未來的研究方向包括:(1)be遺傳學危險因素的識別;(2)尋找生物標誌物預測腫瘤進展;(3)花費少且可被廣泛接受的篩查技術 ;(4)利用影像學技術識別不典型增生;(5)利用內鏡下切除的方法根除be。

現場討論

問:採用dis診斷gerd是否已經應用於臨床?

周麗雅教授:我們的工作目前僅限於動物試驗,雖然dis是一個非常好的指標,但是需要應用透射電鏡,目前只有大學的研究中心有這種裝置,而且費用昂貴,因此還沒有應用於臨床。

問:有研究報道,一氧化氮(no)參與了gerd及barrett 食管的發生,請問您怎麼看?

grady教授:在barrett 食管的發生過程中,確實存在很多分子生物學變化,雖然有一些研究證實no參與了這個變化,但其依據力度還不是很強,或許隨著研究的進展,有可能會因此而提出barrett 食管的化學性預防。

問:目前的gerd研究都是針對酸反流,但弱酸反流或者非酸反流也可引起症狀,甚至引起dis,請問這方面研究的進展如何?

周麗雅教授:除了反流,應激也可導致dis,我們現在正進行一些動物實驗,包括應激狀態及一些藥物的影響,雖然統計結果還沒有出來,但初步顯示是有影響的。在功能性燒心的患者中是否存在dis改變,也有學者正在做這方面的工作,結果尚待公佈。

問:採用高畫質內鏡進行gerd診斷,是否有新的進展?

周教授:關於高畫質內鏡和放大內鏡在nerd診斷中的應用,我們過去做過一些工作,其他同道也在做,確實發現存在一些變化,但是目前的難點在於barrett食管的鑑別上。grady教授在報告中談到,他們對barrett 食管的診斷主要依靠組織學,即發現杯狀細胞,而我們國家主要依靠柱狀上皮的變化。因此完全依靠內鏡診斷nerd還存在一些困難,我們正在尋找其他一些指標,高畫質晰內鏡是方法之一。

問:barrett 食管的診斷標準在世界各國之間還存在差異,最近在scan j gastroenterol上發表了一篇文章,報告了一項對700多例barrett 食管患者進行的為期12年的隨訪,發現有腸化生的患者與無腸化生的患者之間,癌變率沒有差異,從而進一步支援了無需腸上皮化生即可診斷barrett食管,請問grady教授,對此有何看法?

grady教授:在barrett食管診斷方面確實還存在一些困惑。在barrett 食管患者中,有一些癌變率較高,有一些則較低。我認為,問題關鍵在於我們還不能確定barrett 食管轉變為腺癌的危險因素,腸上皮化生可能只是我們想到的一個危險因素,可能還存在其他危險因素。一些新內鏡技術,如放大內鏡,可能會幫助我們早期發現哪些上皮存在高度癌變傾向。在一項納入700例患者的研究中,有一些患者會發生癌變,但有很多原因在其中發揮作用。因此,在臨床中我們應首先診斷出barrett 食管,然後再確定出癌變高危人群,並將其分為高風險組和低風險組,進行嚴密隨訪,控制食管腺癌的發生。

雖然gerd在臨床上很常見,但其診斷和治療並不是十分直觀和容易。

gerd的典型與非典型表現

目前,通常將gerd定義為由胃內容物異常反流所致黏膜損傷的慢性症狀。但因為胃食管反流是生理性的,偶爾發生反流症狀並不需要處理,而且其症狀描述也存在差異,因此這一定義尚存在一些問題。

gerd的併發症

gerd可導致許多嚴重的併發症,胃腸道的併發症主要包括潰瘍、出血、狹窄、barrett食管及食管腺癌(eac)。

barrett食管是一種特殊的gerd相關併發症,它與食管腺癌發病風險的升高相關。近幾年,美國barrett食管與eac的發病率顯著升高。據估計,2006年的新發病例為14550例,其中與eac相關的死亡患者為13770例,這使得食管腺癌成為西方增長最為迅速的實體癌。barrett食管的定義為:(1)處於胃食管交界處;(2)長 barrett食管> 3 cm,短 barrett食管< 3 cm;(3)鑑別活檢點要區分賁門和食管;(4)識別特異性腸化生 (杯狀細胞)。

barrett食管的分子生物學

目前有組織化生-異型增生-癌的發展順序證據,be可能逐漸進展為低度異型增生、高度異型增生、黏膜內癌和浸潤性癌。已有研究顯示,fhit基因產物改變是從組織化生到異型增生期間的早期事件。而p53基因突變可能發生在從低度異型增生到高度異型增生的轉變期間。在形成浸潤性癌期間,其典型的特徵是出現apc基因突變、p16基因的超甲基化、凋亡及細胞黏附力的下降。隨著人們對be 和eac認識的深入,將有希望發現一些生物學標記,以指導be 和 eac的診斷和治療。

gerd與 barrett食管間的關係

有研究顯示,gerd 持續時間與be發病增加相關,在患gerd超過10年的患者中,barrett食管的發病率明顯升高,而gerd 頻率及嚴重程度與barrett食管無關。根據以往的研究,barrett篩查指南將篩查物件設定為:(1)長期存在gerd 症狀 (> 5年);(2)gerd症狀嚴重到需要就醫;(3)白種人;(4)男性;(5)年齡> 50;(6)出現報警症狀。目前關於篩查還存在爭議,但是對於高危人群還是有必要實行內鏡檢查,同時給予隨訪。

barrett食管未來的研究方向包括:(1)be遺傳學危險因素的識別;(2)尋找生物標誌物預測腫瘤進展;(3)花費少且可被廣泛接受的篩查技術 ;(4)利用影像學技術識別不典型增生;(5)利用內鏡下切除的方法根除be。

現場討論

問:採用dis診斷gerd是否已經應用於臨床?

周麗雅教授:我們的工作目前僅限於動物試驗,雖然dis是一個非常好的指標,但是需要應用透射電鏡,目前只有大學的研究中心有這種裝置,而且費用昂貴,因此還沒有應用於臨床。

問:有研究報道,一氧化氮(no)參與了gerd及barrett 食管的發生,請問您怎麼看?

grady教授:在barrett 食管的發生過程中,確實存在很多分子生物學變化,雖然有一些研究證實no參與了這個變化,但其依據力度還不是很強,或許隨著研究的進展,有可能會因此而提出barrett 食管的化學性預防。

問:目前的gerd研究都是針對酸反流,但弱酸反流或者非酸反流也可引起症狀,甚至引起dis,請問這方面研究的進展如何?

周麗雅教授:除了反流,應激也可導致dis,我們現在正進行一些動物實驗,包括應激狀態及一些藥物的影響,雖然統計結果還沒有出來,但初步顯示是有影響的。在功能性燒心的患者中是否存在dis改變,也有學者正在做這方面的工作,結果尚待公佈。

問:採用高畫質內鏡進行gerd診斷,是否有新的進展?

周教授:關於高畫質內鏡和放大內鏡在nerd診斷中的應用,我們過去做過一些工作,其他同道也在做,確實發現存在一些變化,但是目前的難點在於barrett食管的鑑別上。grady教授在報告中談到,他們對barrett 食管的診斷主要依靠組織學,即發現杯狀細胞,而我們國家主要依靠柱狀上皮的變化。因此完全依靠內鏡診斷nerd還存在一些困難,我們正在尋找其他一些指標,高畫質晰內鏡是方法之一。

問:barrett 食管的診斷標準在世界各國之間還存在差異,最近在scan j gastroenterol上發表了一篇文章,報告了一項對700多例barrett 食管患者進行的為期12年的隨訪,發現有腸化生的患者與無腸化生的患者之間,癌變率沒有差異,從而進一步支援了無需腸上皮化生即可診斷barrett食管,請問grady教授,對此有何看法?

grady教授:在barrett食管診斷方面確實還存在一些困惑。在barrett 食管患者中,有一些癌變率較高,有一些則較低。我認為,問題關鍵在於我們還不能確定barrett 食管轉變為腺癌的危險因素,腸上皮化生可能只是我們想到的一個危險因素,可能還存在其他危險因素。一些新內鏡技術,如放大內鏡,可能會幫助我們早期發現哪些上皮存在高度癌變傾向。在一項納入700例患者的研究中,有一些患者會發生癌變,但有很多原因在其中發揮作用。因此,在臨床中我們應首先診斷出barrett 食管,然後再確定出癌變高危人群,並將其分為高風險組和低風險組,進行嚴密隨訪,控制食管腺癌的發生。