阿侖膦酸鈉片 - 西藥

阿仑膦酸钠片，西药名。为抗骨质疏松药。用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，预防髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折；男性骨质疏松症以预防骨折；糖皮质激素诱导的骨质疏松。

成分

本品主要成份為阿侖膦酸鈉。

性狀

本品為白色或類白色片。

適應症

1、用於治療絕經後婦女的骨質疏鬆症，預防髖部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折）。2、用於治療男性骨質疏鬆症以預防骨折。3、用於治療糖皮質激素誘導的骨質疏鬆。

規格

10mg（按阿侖膦酸計）。

用法用量

口服。每日早餐前至少30分鐘空腹用200ml溫開水送服，一次10mg，一日1次。

臨床應用及指南

1、楊琳，劉素萍，杜濱透過七葉皂苷鈉注射劑聯合阿侖膦酸鈉片治療膝骨性關節炎的臨床研究，得出結論在膝骨性關節炎患者中應用注射用七葉皂苷鈉聯合阿侖膦酸鈉片的臨床療效顯著，可有效改善患者的臨床症狀，其機制可能與降低血清TNF-α、IL-1β、MMP-9水平相關。（中國臨床藥理學雜誌，2018，34(07):770-773.）2、應小柏，塗琦透過注射用骨肽聯合阿侖膦酸鈉片治療原發性骨質疏鬆症的療效觀察，得出結論注射用骨肽聯合阿侖膦酸鈉片治療原發性骨質疏鬆症的療效顯著，可增加患者骨密度，緩解患者疼痛，安全性高。（中國醫院用藥評價與分析，2017，17(11):1484-1485+1488.）

不良反應

腹痛，腹瀉，噁心，便秘，消化不良。如不按規定服用方法者可有食道潰瘍，偶有血鈣降低，短暫白細胞升高，尿紅細胞、白細胞升高。

禁忌

1、食道動力障礙（如食道遲緩不能）、食道狹窄者禁用。2、嚴重腎損害者、骨軟化症患者禁用。

注意事項

1、早餐前至少30分鐘用200ml溫開水送服，用藥後至少30分鐘方可進食。2、與桔子汁和咖啡同時服用會顯著影響本品的吸收。3、在服用本品前後30分鐘內不宜飲用牛奶、奶製品和含較高鈣的飲料。服藥後即臥床有可能引起食道刺激或潰瘍性食管炎。4、胃腸道功能紊亂、胃炎、食道不適、十二指腸炎、潰瘍病患者慎用。嬰幼兒、青少年慎用。5、輕、中度腎功能異常患者慎用。6、開始使用本品治療前，必須糾正鈣代謝和礦物質代謝紊亂、維生素D缺乏和低鈣血癥。補鈣劑、抗酸劑和一些口服藥劑很可能妨礙本品的吸收，因此，服用本品後應至少推遲半小時再服用其他藥物。7、男性骨質疏鬆症用藥的安全性和有效性尚未驗證，不推薦使用。8、孕婦及哺乳期婦女安全性不明確，不宜使用。9、兒童長期用藥可能影響骨代謝，應慎用。

藥物相互作用

1、抗酸藥和導瀉劑因常含鈣或其他金屬離子如鎂、鐵等而會影響本藥吸收。2、與氨基糖苷類合用會誘發低鈣血癥。

藥理作用

本品是骨代謝調節劑，為氨基二膦酸鹽，與骨內羥磷灰石有強親和力。能進入骨基質羥磷灰石晶體中，當破骨細胞溶解晶體，藥物被釋放，能抑制破骨細胞活性，並透過成骨細胞間接起抑制骨吸收作用。其特點是抗骨吸收活性強，無骨礦化抑制作用。

毒理作用

1、急性毒性：對雌性大鼠和小鼠來說，口服阿侖膦酸鈉的LD₅₀值分別為552mg/kg（3256mg/m²）和966mg/kg（2898mg/m²）（相當於人類口服劑量*27600和48300mg）。對雄性鼠，這些值要略高一些，分別為626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服劑量達200mg/kg（400mg/m²）仍未見致死作用（相當於人類口服劑量*1000mg）。*以患者的體重為50公斤計。2、慢性毒性：大鼠和狗分別進行的長達1年和3年的重複劑量-毒性研究發現，阿侖膦酸鈉的相關變化有以下幾個方面：（1）在內源性軟骨骨形成區保留了最初的松質骨。（2）鹼性磷酸酶活性持續下降；血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖膦酸鈉預期的藥理活性相關。對腎毒性最敏感的物種（如狗）出現腎毒性的劑量相當於人類至少應用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現出這種腎毒性。胃腸毒性只出現在齧齒動物。這可能是由於對黏膜的直接作用，且僅發生在劑量超過每天2.5mg/kg時。3、致癌作用：口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天3.75mg/kg觀察105周以及口服給予小鼠阿侖膦酸鈉每天10mg/kg觀察92周，均未發現有致癌作用。4、致突變作用：無論有無代謝活性，體外微生物致突變試驗未發現阿侖膦酸鈉有致突變作用。同樣，體外哺乳細胞致突變試驗、體外大鼠肝細胞鹼性洗脫試驗以及靜脈給予小鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg（75mg/m²）體內染色體畸變試驗也均未發現其有致突變作用。但是，中國倉鼠卵細胞的體外染色體畸變試驗發現：阿侖膦酸鈉濃度大於5M時有弱細胞毒作用，這對人類來說無相關性。因為，體內的治療劑量不可能達到同樣濃度。而且，五項基因毒性研究中有四項都是純陰性結果，包括與人類致癌可能性最直接相關的研究（體內染色體畸變試驗和微生物致突變試驗），以及大鼠和小體內的致癌研究陰性結果均表明阿侖膦酸鈉對人類沒有基因毒性或致癌的危險。5、繁殖：口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影響。這些研究中發現的唯一與藥物相關的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介導的低鈣血癥直接相關，這種影響可透過給大鼠補充鈣來預防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒有任何影響。6、生長髮育：有關生長髮育的毒性研究中，給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和紿予兔子每天35mg/Kg均未發現有不良影響。

貯藏方法

密封儲存。

有效期

36個月

鑑別

1、取本品細粉適量（約相當於阿侖膦酸0.2g），加水10ml振搖使溶解，濾過，取續濾液1ml，加氫氧化鈉試液使呈鹼性，加茚三酮試液1ml，加熱煮沸數分鐘，即顯紫紅色。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、含量均勻度（10mg規格）：取本品1片，置25ml量瓶中，加水適量超聲使阿侖膦酸鈉溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，以轉速為每分鐘3000轉離心3分鐘，取上清液，濾過，取續濾液，照含量測定項下的方法測定含量，應符合規定（通則0941）。2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法[通則0931第三法（10mg規格）或第二法（70mg規格）]，以水100ml（10mg規格）或700ml（70mg規格）為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取阿侖膦酸鈉對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含阿侖膦酸0.08mg的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各3ml，分別置25ml量瓶中，各加過硫酸銨溶液（1→100）8ml，置水浴中加熱20分鐘，放冷，加鉬酸銨溶液（取鉬酸銨7.5g，加水100ml溶解，加5mol/L硫酸溶液100ml，混勻）2.0ml，搖勻，放置15分鐘，加對甲氨基酚硫酸鹽溶液（取對甲氨基酚硫酸鹽0.5g，加15%亞硫酸氫鈉溶液195ml，加20%亞硫酸鈉溶液5ml，搖勻）2ml，搖勻，放置15分鐘，加34%醋酸鈉溶液5ml，用水稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在710nm的波長處分別測定吸光度，計算出每片阿侖膦酸的溶出量，限度為標示量的85%，應符合規定。3、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

照離子色譜法（通則0513）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用陰離子交換色譜柱（DionexRFIC^TMIonPacAS23色譜柱，保護柱：DionexIonPac^TMAG23；或效能相當的色譜柱）；檢測器為電導檢測器，檢測方式為非抑制電導檢測；柱溫30℃；以6mmol/L的草酸溶液為流動相；流速為每分鐘1.0ml，阿侖膦酸峰的保留時間約為7分鐘，理論板數按阿侖膦酸峰計算不低於2000。2、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量（約相當於阿侖膦酸20mg），置50ml量瓶中，加水適量超聲使阿侖膦酸鈉溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，以轉速為每分鐘3000轉離心3分鐘，取上清液，濾過，取續濾液作為供試品溶液，精密量取20μl注入離子色譜儀，記錄色譜圖；另取阿侖膦酸鈉對照品適量，精密稱定，加水適量使溶解並定量稀釋製成每1ml中約含阿侖膦酸0.4mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含阿侖膦酸鈉按阿侖膦酸（C₄H₁₃NO₇P₂）計算，應為標示量的90.0%-110.0%。

附註

藥代動力學：據文獻報道，本品口服吸收後主要在小腸內吸收，但吸收程度很差，生物利用度約為0.7%，且食物和礦物質等可顯著減少其吸收。本品血漿結合率約80%，血清半衰期短，吸收後的藥物大約20%-60%被骨組織迅速攝取，骨中達峰時間約為用藥後2小時，其餘部分能迅速以原形經腎排洩消除，服藥後24小時內99%以上的體記憶體留藥物集中於骨，本品在骨內的半衰期較長，與藥的半衰期相仿，約為10年以上。