阿柏西普眼內注射溶液 - 西藥

阿柏西普眼内注射溶液，西药名。为血管内皮生长因子抑制剂（抗VEGF）类药物。用于治疗成人的糖尿病性黄斑水肿(DME)。

成分

本品主要成份為阿柏西普。

性狀

本品為澄清、無色至淡黃色的等滲溶液。

適應症

本品適用於治療成人的糖尿病性黃斑水腫(DME)。

規格

40mg/ml。

用法用量

1、本品僅供眼玻璃體內注射用。必須且只能由具備豐富玻璃體內注射經驗的醫生注射本品。劑量糖尿病性黃斑水腫(DME)本品的推薦劑量為2mg阿柏西普，相當於50微升。本品治療方式為初始5個月連續每月注射一次給藥，然後每兩個月注射一次。2、注射間期內無需進行監測。本品治療12個月後，可根據視力和/或解剖學結果延長治療間隔。如按照治療和延遲給藥方案，可將治療時間間隔逐步延長以維持穩定的視力和/或解剖學結果，但目前還沒有足夠的資料支援在此類給藥間隔時長方面所得出的結論。如果視力和/或解剖學結果出現惡化，則應縮短治療時間間隔。因此，應由治療醫生確定監測時間安排，而且可能比既定的注射時間更頻繁。如果視力和解剖學結果提示患者沒有從繼續治療中獲益，則需要終止治療。3、特殊人群肝功能和/或腎功能損傷尚未在肝功能和/或腎功能損傷的患者中專門針對本品開展特定研究。現有資料表明，無需在這些患者中調整本品劑量(詳見【藥代動力學】)。老年人群無須特殊考慮。75歲以上糖尿病性黃斑水腫(DME)老年患者使用本品的經驗有限。4、兒童與青少年(18歲以下)尚未在兒童和青少年中確立本品的安全性和有效性。尚未在患有DME的兒科人群中使用過本品。5、給藥方法須由具備豐富玻璃體內注射經驗的醫生按照醫學標準和相關指南執行玻璃體內注射。一般而言，必須確保充分麻醉和無菌，包括使用區域性廣譜抗生素(如:在眼周面板、眼瞼和眼表面使用聚維酮碘)。推薦使用外科手術的手部消毒、無菌手套、無菌手術單和無菌開瞼器(或類似器具)。應從角鞏膜緣後3.5-4.0mm處，對準眼球中心進針，避免水平進針傷及晶狀體，直至進入玻璃體腔。然後給予本品0.05ml;後續注射應在不同的鞏膜部位進行。玻璃體內注射之後應立刻監測患者的眼內壓是否升高。適宜的監測措施可包括視神經乳頭灌注檢查或眼壓測量。如必要，應配有無菌裝置進行穿刺。玻璃體內注射後，應告知患者及時報告提示眼內炎的任何症狀(如:眼痛、眼睛紅腫、畏光、視物模糊)或視網膜脫離的任何症狀。6、每瓶注射液僅可用於單眼單次治療。每瓶注射液中含有的劑量超出了推薦使用劑量(2mg阿柏西普)。瓶中的可抽取體積(100微升)不會全部用完。注射之前應排出多餘液體。注射瓶中全部液體將導致藥物過量。緩慢推動柱塞可以將氣泡與多餘藥品一同排出，此時圓頂柱塞的圓柱體基底與注射器上的黑色給藥線對齊(相當於50微升，即:2mg阿柏西普)。注射之後，必須丟棄任何未使用的產品。關於給藥前藥品的處置，詳見【注意事項】。

不良反應

最常見的不良反應(在接受本品治療的患者中，發生率至少為5%)為結膜出血(25%)、視力下降(11%)、眼痛(10%)、白內障(8%)、眼內壓升高(8%)、玻璃體脫離(7%)、玻璃體飛蛾症(7%)。

禁忌

1、對活性成份阿柏西普或本品中任一輔料過敏。2、活動性或疑似眼部或眼周感染。3、嚴重的活動性眼內炎症。

注意事項

1、與玻璃體內注射相關的反應玻璃體內注射，包括玻璃體內注射本品，都可能引起眼內炎、眼內炎症、孔源性視網膜脫離、視網膜破裂以及醫源性外傷性白內障(詳見【不良反應】)。使用本品時，必須始終使用合格的無菌注射技術。此外，注射後一週內應對患者進行監測，以便在出現感染時能夠及早給予治療。應指導患者在出現任何提示有眼內炎的症狀、視網膜脫離或上述任何事件的情況下及時進行報告。2、眼內壓升高：玻璃體內注射後的60分鐘內，包括玻璃體內注射本品，曾觀察到眼內壓升高(詳見【不良反應】)。既往有報道過反覆玻璃體內給予血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑後眼內壓持續增加。對於青光眼控制不佳的患者，需要採取特殊預防措施(當眼內壓大於等於30mmHg時，不得注射本品)。因此，在所有情況下，必須監測眼內壓和視神經乳頭的血流灌注，並進行恰當處理。3、免疫原性：作為治療用蛋白質藥物，本品有潛在的免疫原性(詳見【不良反應】)。在III期臨床試驗中，治療前本品各組的免疫反應發生率均約為1%至3%。給予本品後24-100周，患者中的本品抗體檢出率也相似。患者中無論有無免疫反應對本品的療效或安全性無影響。應告知患者報告眼內炎的任何體徵或症狀，如:疼痛、畏光或發紅，這可能是過敏反應的臨床體徵。4、全身反應：曾有玻璃體內注射VEGF抑制劑之後出現全身不良事件的報告，包括非眼部出血和動脈血栓栓塞事件(動脈血栓栓塞事件定義為非致死性卒中、非致死性心肌梗死或血管性死亡，包括不明原因的死亡)。在DME研究中，從基線至52周本品聯合治療組患者的動脈血栓栓塞事件發生率為3.3%(578例中的有19例)，對照組為2.8%(287例中的有8例);從基線至100周本品聯合治療組患者的動脈血栓栓塞事件發生率為6.4%(578例中的有37例)，對照組為4.2%(287例中的有12例)。在理論上這些事件可能與VEGF抑制有關。在過去6個月有中風或短暫腦缺血發作或心肌梗死的DME患者中使用本品的安全性資料有限。因此對這些患者的治療應謹慎。5、其它：如針對溼性AMD、DME的其他玻璃體內抗-VEGF治療，如下情況亦具有適用性:（1）對使用本品進行雙眼同時治療的安全性和有效性，尚未進行系統研究(詳見【臨床試驗】)。如果同時進行雙側眼治療，可能會導致全身暴露量增加，從而有可能增加全身不良事件的風險。（2）合併使用其他抗VEGF(抗血管內皮生長因子)類產品。（3）尚無本品與其他抗VEGF類產品(全身或眼部)合併使用方面的資料。（4）對溼性AMD進行抗VEGF治療之後，與發生視網膜色素上皮撕裂相關的風險因素包括大面積的和/或高度隆起的視網膜色素上皮脫離。具有這些視網膜色素上皮撕裂風險因素的患者使用本品治療時，須謹慎。（5）在孔源性視網膜脫離患者或3期或4期黃斑裂孔患者中，拒絕給予治療。（6）如果出現視網膜裂孔，則應暫停給藥，只有在裂孔得到充分修復之後方可恢復治療。①若出現如下情形，則應暫停給藥並且恢復治療的時間不得早於預定的下次給藥時間:o與視力末次評估相比，最佳矯正視力(BCVA)的下降≥30個字母;o累及中心凹的視網膜下出血，或者出血面積佔總病變面積的50%及以上。②如果已執行或計劃執行眼內手術，則應在手術前後的28天內暫停給藥。（7）本品不得用於妊娠期婦女，除非潛在的獲益超過了對胎兒的潛在風險(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。（8）對於育齡期婦女而言，在初次給藥前、治療期間以及末次玻璃體內注射阿柏西普後至少3個月內必須使用有效的避孕方式(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。6、對駕駛能力：和使用機器能力的影響由於可能存在與注射或眼睛檢查相關的暫時性視覺障礙，注射本品可對駕駛和使用機器的能力產生輕微影響。在視功能獲得充分恢復之前，患者不得駕駛或使用機器。7、處置和其它處理的特殊注意事項：每瓶注射液僅供單眼單次使用。由於瓶中所含注射液(100微升)超過了推薦劑量(50微升)，因此在給藥前必須將多餘的液體排掉。給藥之前，須目檢溶液是否存在任何異物和/或變色或物理外觀是否存在任何改變。如果觀察到了任何改變，則棄用本藥品。應使用30Gx1⁄2英寸的針頭進行玻璃體內注射。8、孕婦及哺乳期婦女用藥：育齡期婦女對於育齡期婦女而言，在初次給藥前、治療期間以及末次玻璃體內注射阿柏西普後至少3個月內必須使用有效的避孕方式(詳見【注意事項】)。妊娠期用藥尚無妊娠期婦女使用阿柏西普的資料。動物研究表明，本品具有胚胎-胎仔毒性(詳見【藥理毒理】)。儘管眼部給藥後全身暴露量極低，但在妊娠期內不得使用本品，除非潛在的獲益大於對胎兒產生的潛在風險。哺乳期婦女尚不清楚阿柏西普是否會經人類母乳分泌。不排除藥物對哺乳期嬰幼兒產生潛在風險的可能性。不推薦哺乳期內使用本品。應基於母乳餵養對兒童的獲益以及治療對母親的獲益，決定是中斷哺乳還是放棄本品治療。生殖能力全身高暴露量的動物研究結果表明，阿柏西普可損傷雄性和雌性生殖能力(詳見【藥理毒理】)。對於全身暴露量極低的眼部給藥而言，預計給藥後不會出現該效應。9、兒童用藥：尚未在兒童和青少年中確立本品的安全性和療效。尚未在患有DME的兒科人群中使用過本品。10、老年用藥：在臨床研究中，隨機接受本品治療的患者約76%(2049/2701)為65歲以上，約46%(1250/2701)為75歲以上。在這些研究中，隨著年齡的增長，療效或安全性方面無顯著差異。老年用藥無須特殊考慮。75歲以上糖尿病性黃斑水腫(DME)老年人群使用本品的經驗有限。11、藥物過量：在臨床試驗中，曾使用每月給藥至最高4mg，個別情況下超劑量用藥至8mg。伴有注射體積增加的藥物過量可使眼內壓升高。因此，在發生藥物過量時，應監測眼內壓，如果主治醫生認為有必要，則應進行充分治療。

藥物相互作用

尚未開展相互作用研究。因為缺乏配伍研究資料，該藥品不能與任何其它藥品混合使用。

藥理作用

血管內皮生長因子-A(VEGF-A)和胎盤生長因子(PlGF)屬於血管生成因子VEGF家族成員，是內皮細胞的促有絲分裂因子、趨化因子和血管通透性因子。VEGF透過內皮細胞表面的VEGFR-1和VEGFR-2兩種酪氨酸激酶受體發揮作用。PlGF僅與VEGFR-1結合，VEGFR-1亦在白細胞的表面表達。VEGF-A對這些受體的過度啟用將導致病理性新生血管形成和血管通透性增加。阿柏西普是一種可與VEGF-A、PlGF結合的可溶性誘騙受體，可抑制內源性VEGF受體與VEGF-A和PlGF的結合和啟用。

毒理作用

1、猴玻璃體內注射給予阿柏西普，在2和4mg/眼劑量下，鼻甲呼吸上皮可見腐蝕和潰瘍，未見不良反應劑量(NOAEL)為0.5mg/眼，該劑量下阿柏西普的系統暴露量(AUC)約是人玻璃體內注射給藥2mg系統暴露量的56倍。臨床研究中未見類似不良反應。2、遺傳毒性：未進行阿柏西普的遺傳毒性試驗。3、生殖毒性：在一項為期6個月的猴靜脈給藥毒性試驗中評估了阿柏西普對雄性和雌性生育力的影響，每週給藥一次，給藥劑量為3-30mg/kg。所有給藥劑量下均可見與雌性激素水平改變相關的停經或月經不調，雄性均可見精子形態和精子活力改變。此外，雌性還可見卵巢和子宮重量降低以及伴隨的黃體發育不足和成熟卵泡減少，這些改變和子宮、陰道萎縮結果相關。在停藥後20周內，以上所有改變均可恢復。最低劑量3mg/kg下的遊離阿柏西普的系統暴露量(AUC)大約是人玻璃體內注射給藥2mg系統暴露量的1500倍，該試驗未建立NOAEL。4、在兩項胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠兔在器官形成期每3天靜脈注射給予阿柏西普≥3mg/kg或每6天皮下注射給予阿柏西普≥0.1mg/kg均可產生胚胎-胎仔發育毒性。胚胎-胎仔毒性主要包括:著床後丟失率和胎仔畸形率增加，畸形包括水腫、臍疝、膈疝、腹裂、顎裂、缺趾、腸閉鎖、脊柱裂、腦膨出、心臟和大血管缺損、骨骼畸形(椎骨、胸骨和肋骨融合，多肋和胸椎增多，骨化不全)。在這些試驗中，母體NOAEL劑量為3mg/kg，阿柏西普在所有劑量下均可導致胎仔畸形，未找到胚胎-胎仔發育毒性的NOAEL。在兔中產生胚胎-胎仔毒性的最低劑量(0.1mg/kg)下的遊離阿柏西普的系統暴露量(AUC)大約是人玻璃體內注射給藥2mg系統暴露量的6倍。5、致癌性：未進行阿柏西普的致癌性試驗。

貯藏方法

將西林瓶置於外包裝紙盒中，於2-8°C避光貯存和運輸，不得冷凍。

有效期

24個月

附註

藥代動力學：玻璃體內注射本品，以在眼內產生區域性作用。1、吸收/分佈：玻璃體內注射後，阿柏西普在眼部緩慢吸收並進入體迴圈，阿柏西普主要以穩定的無活性的複合物(與VEGF結合)形式存在於體迴圈中；然而只有“遊離阿柏西普”能夠與內源性VEGF結合。在8位多次取樣的DME患者中開展的一項藥代動力學子研究，得到較低的遊離阿柏西普的最大血漿濃度(全身Cmax)，平均值約為0.03mg/mL(範圍為0-0.076mg/mL)。在幾乎所有患者中，一週內遊離藥物濃度下降至無法檢測出的水平。每4週一次玻璃體內注射，阿柏西普未在血漿中有蓄積。遊離阿柏西普的最大血漿濃度平均值比動物模型中抑制全身VEGF50%生物學活性所需的阿柏西普濃度低約50至500倍。在這些動物模型中，遊離阿柏西普的迴圈濃度達到大約10μg/ml時觀察到了血壓改變，當濃度水平降至大約1μg/ml之下時血壓恢復至基線水平。據估計，玻璃體內注射本品2mg後，患者遊離阿柏西普的最大血漿濃度平均值比一項健康志願者研究中與全身VEGF形成半數最大結合所需的阿柏西普濃度(2.91μg/ml)低100倍以上。因此，不可能出現全身效應(例如:血壓改變)。靜脈內給予阿柏西普後，遊離阿柏西普的分佈容積約為6升。2、消除：由於本品是一種治療用蛋白質藥物，因此未開展代謝研究。遊離阿柏西普結合VEGF以形成穩定的惰性複合物。類似其他大分子蛋白，遊離和結合阿柏西普預計均由蛋白質水解分解而清除。靜脈內給予2至4mg/kg阿柏西普後，血漿遊離阿柏西普終末消除半衰期(t_1/2)約為5至6天。3、腎功能損傷尚未在腎功能患者中專門針對本品開展研究。在VIVIDDME的藥代動力學分析研究中，有大約51%的患者存在腎功能損傷(38%為輕度;11%為中度;2%為重度)，藥代結果表明，每4周或每8周進行玻璃體內給藥之後，活性藥物的血漿濃度無差異。