磷酸氟達拉濱片 - 西藥

磷酸氟达拉滨片，西药名。用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂的方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或仍持续进展。

成分

本品的主要成分為磷酸氟達拉濱。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品適用於B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，這些患者至少接受過一個標準的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療後，病情並沒有改善或仍持續進展。

規格

10mg。

用法用量

口服。推薦的劑量是每日口服磷酸氟達拉濱40mg/m²體表面積，每28天連續服用5天。磷酸氟達拉濱可以空腹服用或伴食物服用。必須用水吞服，不可嚼服或把藥片弄碎後服用。

不良反應

基於靜脈內使用磷酸氟達拉濱的經驗，最常見的不良反應有骨髓抑制(白細胞減少、血小板減少和貧血)，以及包括肺炎、咳嗽、發熱、疲倦、虛弱、噁心、嘔吐和腹瀉在內的感染。其它常見的報告事件包括寒戰、水腫、不適、周圍神經病變、視力障礙、食慾不振、粘膜炎、口腔炎和面板皮疹。磷酸氟達拉濱治療的患者中出現過嚴重的機會性感染。已經有引起死亡的嚴重不良事件的報導。

禁忌

禁用於對本品或其所含成份過敏的患者，肌酐清除率小於30ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者。妊娠及哺乳期禁用磷酸氟達拉濱。

注意事項

1、神經毒性：在急性白血病患者的劑量範圍研究中，發現使用高劑量的磷酸氟達拉濱與重度的神經作用相關，包括失明、昏迷和死亡。症狀出現於最後一次用藥後21天-60天。（1）在靜脈內應用約比推薦治療劑量高4倍的磷酸氟達拉濱(96mg/m²/天，5-7天)的患者中，36%出現了重度的中樞神經系統毒性。而在接受CLL和Lg-NHL推薦劑量範圍治療的患者中，重度的中樞神經系統毒性罕見（昏迷、癲癇和焦慮不安）或少見（意識模糊）。（2）在上市後的使用經驗中，報告的神經毒性發生時間可早於或晚於臨床試驗中神經毒性的發生時間。還不清楚長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經系統的作用。但是在一些相當長時間治療的研究中（使用時間長達26個療程），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。應該嚴密觀察患者的神經系統不良反應的徵象。2、健康狀況差：對於健康狀況差的患者，使用磷酸氟達拉濱應謹慎，並且在給藥前應認真權衡利弊。這一點尤其適用於那些嚴重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和/或粒細胞減少）、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。對於發生機會性感染風險最高的患者應考慮預防性治療（參見【不良反應】）。3、骨髓抑制：用磷酸氟達拉濱治療的病例中有報導嚴重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發現，粒細胞數目降到最低計數的中位時間是13天（範圍是第3-25天），血小板是16天（範圍是第2-32天）。（1）大多數患者的治療前基礎造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制藥物治療的結果。可以看到骨髓抑制的累積效應。雖然化療引起的骨髓抑制往往是可逆的，應用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴密的血液學監測。磷酸氟達拉濱是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物。應嚴密監測用藥患者的血液系統和非血液系統毒性徵象。（2）推薦定期檢測外周血細胞計數，以瞭解貧血、粒細胞減少和血小板減少的進展。在成年患者中有多例三系骨髓再生不良或發育不全從而導致全血細胞減少症，有時可導致死亡的報告。在所報告的病例中有臨床意義的細胞減少持續的時間約為兩個月至一年。這些事件在過去進行過或未經治療的患者中都有發生。4、疾病進展：在CLL患者中常見報導疾病進展和轉化（例如Richter's綜合徵）。輸血相關的移植物抗宿主病接受磷酸氟達拉濱。5、孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠對大鼠和兔進行的靜脈內胚胎毒性研究的結果提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱可能對人體有胚胎毒性和致畸性的相對風險。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可以透過胎鼠－胎盤屏障（見“臨床前安全性資料”部分）。處於妊娠期前三個月的患者應用磷酸氟達拉濱的資料非常有限，6、兒童用藥：尚未確定磷酸氟達拉濱用於兒童治療的安全性和有效性。7、老年用藥：磷酸氟達拉濱用於老年人（＞75歲）的資料有限，因此這些患者使用磷酸氟達拉濱時應慎重。8、藥物過量：高劑量的磷酸氟達拉濱與不可逆的中樞神經系統的毒性有關，表現為遲發的失明、昏迷和死亡。高劑量磷酸氟達拉濱還與骨髓抑制造成的重度血小板減少和粒細胞減少有關。尚不清楚磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支援治療。

藥物相互作用

在一項臨床研究中，磷酸氟達拉濱合用噴司他丁（脫氧柯福黴素）治療CLL時，出現了致命性肺毒性，其高發生率不可以接受。因此，在使用磷酸氟達拉濱時不推薦合用噴司他丁。雙嘧達莫及其他腺苷吸收抑制劑可以減弱磷酸氟達拉濱的治療效果。臨床研究和體外試驗表明，磷酸氟達拉濱和阿糖胞苷聯合使用可增加Ara-CTP（阿糖胞苷的活性代謝產物）在白血病細胞內的濃度和細胞外的量。對Ara-C的血液濃度和代謝率無影響。

藥理作用

1、左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中需要的體內天然物質，其主要功能是促進脂類代謝。在缺氧、缺血時，脂醯-CoA堆積，線粒體內的長鏈脂醯卡尼汀也堆積，遊離卡尼汀因大量消耗而減低。缺血缺氧導致ATP水平下降，細胞膜和亞細胞膜通透性升高，堆積的脂醯-CoA可致膜結構改變，膜相崩解而導致細胞死亡。另外，缺氧時以糖無氧酵解為主，脂肪酸等堆積導致酸中毒，離子紊亂，細胞自溶死亡。足夠量的遊離卡尼汀可以使堆積的脂醯-CoA進入線粒體內，減少其對腺嘌呤核苷酸轉位酶的抑制，使氧化磷酸化得以順利進行。2、左卡尼汀是肌肉細胞尤其是心肌細胞的主要能量來源，腦、腎等許多組織器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。3、卡尼汀還能增加NADH細胞色素C還原酶、細胞色素氧化酶的活性、加速ATP的產生，參與某些藥物的解毒作用。對於各種組織缺血缺氧，左卡尼汀透過增加能量產生而提高組織器官的供能。4、左卡尼汀的其它功能有：中等長鏈脂肪酸的氧化作用：脂肪酸過氧化物酶的氧化作用；對結合的輔酶A和遊離輔酶A二者比率的緩衝作用從酮類物質、丙酮酸、氨基酸（包括支鏈氨基酸）中產生能量，去除過高輔酶A的毒性，調節血中氨濃度。

毒理作用

1、全身毒性：在急性毒性研究中，高出治療劑量兩個數量級的單劑量磷酸氟達拉濱可以引起嚴重的中毒症狀或死亡。與細胞毒藥物所預測的一樣，骨髓、淋巴器官、胃腸道粘膜、腎臟和男性性腺受到影響。（1）在患者中，在接近所推薦的治療劑量時（3-4倍）曾觀察到重度副作用，其中包括重度神經毒性，並且部分可造成致命性的後果（見【藥物過量】）。高於臨界劑量的磷酸氟達拉濱多次給藥後的全身毒性研究也在快速增殖的組織中顯示出預期的作用。（2）隨著用藥劑量和用藥時間的增加，形態學改變加重，但是一般認為觀察到的改變是可逆的。原則上，已有的磷酸氟達拉濱治療經驗表明，其在人體具有相似的毒理學特點，儘管在患者身上曾觀察到其它的不良反應，例如神經毒性（見【不良反應】）。2、胚胎毒性：對大鼠和兔進行的靜脈內胚胎毒性研究的結果提示磷酸氟達拉濱可能具有胚胎致死性和致畸性，表現為骨骼畸形、胎兒重量減輕和胚胎植入後丟失。鑑於與其它主要是干擾分化過程的抗代謝藥物一樣，在動物致畸劑量和人體治療劑量之間只有很小的安全範圍，因此注射用磷酸氟達拉濱的治療使用與其對人體的致畸作用相對風險有關（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。（1）潛在的遺傳毒性，致腫瘤性對磷酸氟達拉濱的研究發現，在姐妹染色體交換實驗中其可引起DNA損傷；在體外細胞遺傳學實驗中其可引起染色體的異常；在小鼠體內微核實驗其可增加微核率；但是在基因突變的實驗和雄性小鼠的主要致死實驗卻是陰性結果。因此，磷酸氟達拉濱的致突變可能性主要表現在體細胞，而不是在生殖細胞。（2）已知的磷酸氟達拉濱在DNA水平的作用和致突變實驗的結果，使人們有理由推測磷酸氟達拉濱有致腫瘤的可能性。由於注射用磷酸氟達拉濱治療導致繼發腫瘤風險增加的推測只能用流行病學資料加以證實，因此沒有開展直接研究磷酸氟達拉濱致腫瘤作用的動物實驗。區域性耐受性動物實驗中，口服或靜脈注射磷酸氟達拉濱後均觀察到類似的胃腸道損害。這一發現支援磷酸氟達拉濱引起的腸炎是一種全身性作用的假設。

藥代動力學

雖然2F－ara－ATP作用機制仍然不清楚，推測其對於DNA、RNA和蛋白質合成的作用可抑制DNA的合成從而抑制細胞的生長。另外，體外研究表明，CLL細胞接觸2F－ara－A可觸發DNA斷裂和凋亡的細胞死亡特徵。本品尚缺乏在中國人體藥代研究資料。氟達拉濱（2F－ara－A）血漿和尿液藥代動力學迄今已對靜脈快速推注、短時間輸注及繼之連續靜脈輸注和口服磷酸氟達拉濱（2F－ara－AMP）後氟達拉濱（2F－ara－A）的藥代動力學進行了研究。2F－ara－A在CLL和Lg－NHL患者中顯示出相似的藥代動力學特點。在腫瘤患者中，沒有發現2F－ara－A藥代動力學和治療療效之間存在明確的相關性。出現的中性白細胞減少症和紅細胞壓積改變提示，磷酸氟達拉濱抑制造血的細胞毒性呈劑量依賴性。分佈和代謝2F－ara－AMP是氟達拉濱（2F－ara－A）的水溶性前體藥物，在人體內可以被快速定量地脫磷酸化為核苷酸2F－ara－A。另外一種代謝產物2F－ara－次黃嘌呤是調察到的狗的主要代謝產物，而在人體中僅僅觀測到微量。透過2F－ara－A藥代動力學研究之間的比較得出，2F－ara－A平均血漿總清除率（CL）是79ml/min/m²（2.2ml/min/kg），平均分佈容積（Vss）是83l/m²（2.4l/kg），個體間的資料差異很大。靜脈注射以及口服磷酸氟達拉濱後，2F－ara－A血漿濃度和血漿濃度時間曲線下面積（AUC）增加均與藥物劑量呈線性關係，而半衰期、血漿清除率和分佈容積保持不變，儘管藥物劑量呈線性關係。口服磷酸福達拉濱後，2F－ara－A血漿濃度在用藥後1-2小時出現，可大約達到靜脈用藥時輸注末血藥濃度的20-30%。在單次或重複用藥後2F－ara－A的平均系統生物利用度為50-65%，且在服用溶液或速釋片後相似。在口服2F－ara－AMP並同時進食，可以觀察到系統生物利用度（AUC）輕度升高（10%），2F－ara－A血漿峰濃度（C_max）輕度下降，且C_max延時出現；終末半衰期未受影響。清除2F－ara－A主要靠腎臟排出，靜脈注射劑量的40－60%透過尿液排出。在實驗室動物中用3H－2F－ara－AMP進行的藥物總出入量實驗發現，從尿液中可以完全回收放射性標記物。患者特點腎功能不全的患者出現總清除率下降，說明需要減少藥物的劑量。人體血漿蛋白的體外研究顯示，2F－ara－A沒有顯著的蛋白結合傾向。哺乳對大鼠靜脈給藥後獲得的臨床前資料證實磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可從母體血液轉移至乳汁中。在一項圍產/產後期發育毒性研究中，對孕晚期和哺乳期大鼠分別按1mg/kg/日、10mg/kg/日和40mg/kg/日靜脈給予磷酸氟達拉濱。在產後第4天，高劑量組所產幼仔出現體重增加緩慢、發育能力減弱以及骨骼成熟延遲。但是，給藥期也涵蓋了產前發育晚期，應當對此加以考慮。（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分）。三磷酸氟達拉濱細胞內藥代動力學2F－ara－A能被主動轉運到白血病細胞內，在細胞內它首先被再磷酸化為單磷酸鹽，隨後是雙磷酸鹽和三磷酸鹽。三磷酸鹽2F－ara－ATP是細胞內主要的代謝產物，也是目前已知的唯一有細胞毒作用的代謝產物。CLL患者白血病淋巴細胞中的2F－ara－ATP濃度達峰中位時間是4小時，峰濃度差異顯著，中位值約為20μm。白血病細胞內的2F－ara－ATP水平遠高於血漿中2F－ara－A的峰值，這表明藥物在靶位點蓄積。白血病淋巴細胞體外培養實驗顯示，細胞外的2F－ara－A暴露（包括2F－ara－A的濃度和培養時間）與細胞內2F－ara－ATP的濃縮呈線性關係。2F－ara－ATP從靶細胞清除的中位半衰期是15和23小時。

貯藏方法

室溫（最高溫度30℃）存放。妥善存放所有藥物，勿使兒童接觸和看見。

有效期

36個月