瑞戈非尼 - 西藥

瑞戈非尼，西药名。常用剂型有片剂等。本品适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、 抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者，既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者， 既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

成分

本品主要成份瑞戈非尼。

性狀

瑞戈非尼片：橢圓形薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品適用於以下：1、適用於治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療,以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。2、既往接受過甲磺酸伊馬替尼及蘋果酸舒尼替尼治療的區域性晚期的、無法手術切除的或轉移性的胃腸道間質瘤（GIST）患者。3、既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者。

規格

瑞戈非尼片：40mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。瑞戈非尼片：1、推薦劑量為160mg（4片，每片含40mg瑞戈非尼），每日一次，於每一療程的前21天口服，28天為一療程。2、服用方法：瑞戈非尼片應在每天同一時間，在低脂早餐（脂肪含量30%）後隨水整片吞服。患者不得在同一天服用兩劑藥物以彌補（前一天）漏服的劑量。如果服用瑞戈非尼後出現嘔吐，同一天內患者不得再次服藥。3、治療時間：應持續治療直至患者不能臨床受益或出現不可耐受的毒性反應。劑量調整及特殊使用說明基於個人的安全性及耐受性考慮，可能需要中斷給藥或降低劑量。應採用每次40mg（一片）的劑量調整。建議每日最低劑量為80mg。每日最高劑量為160mg。

不良反應

尚不明確。

禁忌

對活性物質或輔料有超敏反應的患者。

注意事項

1、肝臟毒性：瑞戈非尼主要經肝臟途徑消除。建議對輕度或中度肝損傷患者嚴密監測總體安全性（見“用法用量”和“藥代動力學”）。由於尚未對瑞戈非尼治療肝功能Child-PughC患者進行研究，並且此類患者體內暴露量可能增加，因此不建議瑞戈非尼用於此類人群。2、感染：瑞戈非尼與感染事件發生率升高相關，其中一些事件是致命的（見“不良反應”）在出現感染惡化的情況下，應考慮中斷瑞戈非尼治療。3、出血：瑞戈非尼與出血事件發生率升高相關，其中一些事件是致命的（見“不良反應”）。4、建議對出現胃腸道穿孔或瘻的患者停用瑞戈非尼。5、對於出現心肌缺血和（或）梗死的患者，建議中斷瑞戈非尼直至恢復。對個例患者潛在獲益和風險進行仔細考慮後，可做出重新開始瑞戈非尼治療的決定。如果未恢復，應永久停用瑞戈非尼。6、可逆性後部腦病綜合徵（PRES），建議停用瑞戈非尼，並控制高血壓，對其他症狀採取支援性醫學管理。7、動脈高血壓，經臨床醫生同意，應暫時中斷治療和（或）減少劑量。如果出現高血壓危象，應終止瑞戈非尼治療。

藥物相互作用

1、酮康唑是一種強CYP3A4抑制劑，該藥（400mg，給藥18天）聯合單劑量瑞戈非尼（160mg，第5天給藥）給藥，導致瑞戈非尼的平均暴露量（AUC）增加約33%，活性代謝產物M-2（氮氧化物）和M5（氮氧化物和N-去甲基）的平均暴露量減少約90%。2、利福平是一種強CYP3A4誘導劑，該藥（600mg，給藥9天）聯合單劑量瑞戈非尼（160mg，第7天給藥）給藥，導致瑞戈非尼的AUC減少約50%，活性代謝產物M-5的平均暴露量增加3至4倍，活性代謝產物M-2的暴露量沒有變化。3、體外研究表明活性代謝產物M-2和M-5是P-糖蛋白和BCRP的底物。BCRP和P-糖蛋白的抑制劑和誘導劑可能妨礙M-2和M-5的暴露。這些發現的臨床意義不明。4、瑞戈非尼、M-2和M-5可能經歷肝腸迴圈。考來烯胺和考來膠等膽鹽螯合劑可能透過形成不溶性複合物與瑞戈非尼發生相互作用，這種複合物可能影響吸收（或再吸收），從而可能導致暴露量減少。

藥物過量

最常見的藥物不良反應為面板病學事件、發聲困難、腹瀉、粘膜炎症、口乾、食慾下降、高血壓和疲乏。瑞戈非尼用藥過量沒有專門的解毒藥。如果出現疑似用藥過量，應立即停用瑞戈非尼，由醫學專業人士採取最佳支援治療，並應對患者觀察，直至臨床穩定。

藥理作用

瑞戈非尼是細胞膜結合的和胞內的多種激酶的小分子抑制劑，這些激酶參與正常的細胞功能以及腫瘤發生、腫瘤血管生成、腫瘤轉移和腫瘤免疫等病理過程。體外試驗中，瑞戈非尼及其人體主要的活性代謝物M-2和M-5在臨床使用濃度下均可抑制RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Ab1和CSF1R等激酶活性。

毒理作用

1、一般毒性：在大鼠26周重複給藥毒性試驗中可見劑量依賴性房室瓣增厚，瑞戈非尼在相當於人臨床推薦劑量時暴露量12%的劑量下，50%的動物出現房室瓣增厚。2、遺傳毒性：瑞戈非尼體外和體內遺傳毒性試驗結果陰性，瑞戈非尼人體主要代謝產物M-2中國倉鼠V9細胞染色體畸變試驗結果陽性。3、生殖毒性：瑞戈非尼在低於人預期暴露量（臨床推薦劑量時）時，引起大鼠、兔的胚胎死亡，並有致畸作用，如泌尿系統、心臟與大血管、骨骼的畸形發生率增加。妊娠大鼠單次給藥的分佈試驗中，瑞戈非尼胎仔血腦屏障透過率高於母體。4、致癌性：尚未進行瑞戈非尼致癌性試驗。

藥代動力學

1、吸收：以4片40mg的片劑給予單次口服劑量160mg後，瑞戈非尼在約3至4小時達到約2.5mg/L的平均血漿峰濃度。60mg或100mg單劑量給藥後，片劑與口服液的平均相對生物利用度分別為69%和83%。2、分佈：瑞戈非尼及其主要迴圈代謝產物的血漿濃度曲線顯示，由於肝腸迴圈在24小時給藥間隔內有多個峰。瑞戈非尼與人血漿蛋白的體外蛋白結合率高（99.5%）。3、生物轉化：瑞戈非尼主要在肝臟中經受CYP3A4介導的氧化代謝途徑代謝，並經UGT1A9介導的葡萄糖醛酸苷化代謝。研究鑑定出血漿中瑞戈非尼的兩種主要的和六種次要的代謝產物。4、消除：口服後，在不同研究中，瑞戈非尼及其代謝產物M-2的平均消除半衰期在20至30小時的範圍內。M-5的平均消除半衰期約60小時（在40至100小時的範圍內）。

貯藏方法

密封，在25℃以下儲存。

有效期

36個月