遺傳性共濟失調病因和發病機制

病因： 小腦性共濟失調(cerebellar ataxia，ca)為常染色體顯性遺傳，近年來部分亞型基因已被克隆和測序，顯示致病基因三核苷酸(如cag)重複序列動態突變，複製數逐代增加為致病原因。

常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟失調具有遺傳異質性最具特徵性的基因缺陷是擴增的cag三核苷酸重複編碼多聚谷氨醯胺通道該通道在功能不明蛋白(ataxins)和神經末梢上發現的p/q型鈣通道α1a亞單位上；其他型別突變包括ctg三核苷酸(sca8)和attct五核苷酸(sca10)重複序列擴增，在許多病例中這種擴增片斷的大小與疾病嚴重性有關，且發病年齡愈小，病情愈重。

friedreich型共濟失調(frda)是9號染色體長臂(9q13-12.1)frataxin基因非編碼區gaa三核苷酸重複序列異常擴增所致正常gaa重複擴增42次以下，病人異常擴增(66～1700次)形成異常螺旋結構可抑制基因轉錄。
發病機制： 小腦性共濟失調(adca)病理改變主要表現小腦脊髓和腦幹變性故又稱為脊髓小腦性共濟失調 (sca)根據臨床特點和基因定位分為sca1～21種亞型

scas基因突變改變蛋白的性質，使之無法被正常加工異常加工的片斷與一種參與非溶酶體降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)結合，共同以蛋白酶體(protease)的複合體形式轉運至核內，推測這種核內蛋白聚集可影響細胞核的功能。每種sca亞型基因位於不同的染色體有不同的大小和基因突變部位，例如sca1基因位於染色體6q22-23，基因組跨度450kb，cdna長11kb，含9個外顯子編碼816個氨基酸殘基組成ataxia-1蛋白該蛋白位於細胞核cag突變位於8號外顯子擴增複製數為40～83，正常人為6～38sca3(mjd)是我國最常見的sca亞型基因位於14q24.3-32至少含4個外顯子編碼960個氨基酸殘基組成ataxia-3蛋白分佈在細胞質中cag突變位於4號外顯子，擴增複製數為61～89，正常人為12～41。

儘管sca有共同的基因突變機制，導致各亞型臨床表現雷同，但仍有差異，如有的伴眼肌麻痺，有的伴視網膜色素變性，病理損害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨醯胺毒性作用外，其他因素可能也參與發病。

sca共同的病理改變主要是小腦腦幹和脊髓變性和萎縮，但各亞型也有其特點，如sca1主要是小腦、腦幹的神經元丟失，脊髓小腦束和後索受損，很少累及黑質、基底核及脊髓前角細胞；sca2以下橄欖核腦橋、小腦損害為重；sca3主要損害腦橋和脊髓小腦束；sca7的特徵是視網膜神經細胞變性。

friedreich型共濟失調(frda)基因產物frataxin蛋白存在於脊髓骨骼肌、心臟及肝臟等細胞線粒體內膜導致線粒體功能障礙而發病重複擴增愈多，發病年齡愈早肉眼可見脊髓變細胸段明顯；鏡下顯示後索、脊髓小腦束和皮質脊髓束變性後根神經節和clarke柱神經元丟失，周圍神經膠質增生，腦幹、小腦和大腦受累較輕心臟因心肌肥厚而擴大