替莫唑胺 - 西藥

替莫唑胺，西药名。常用剂型有胶囊剂等。为抗肿瘤药。用于治疗新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗；也可用于常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

成分

本品主要成分為替莫唑胺。

性狀

替莫唑胺膠囊：硬膠囊，內容物為白色至淡粉色或淡棕色粉末。

適應症

1、本品用於新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨後作為輔助治療。 2、常規治療後復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。

規格

替莫唑胺膠囊：（1）20mg；（2）100mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 替莫唑胺膠囊： 1、新診斷的多形性膠質母細胞瘤的成人患者： （1）同步放化療期：口服本品，每日劑量為75mg/m²，共42天，同時接受放療（60Gy分30次）。隨後接受6個週期的本品輔助治療。根據患者耐受程度可暫停用藥，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對中性粒細胞計數≥1.5x10⁹/L，血小板計數≥100x10⁹/L，普通毒性標準（CTC） -非血液學毒性≤1級（除外脫髮、噁心和嘔吐），本品可連續使用42天，最多49天。治療期間每週應進行全血細胞計數。在同步化療期間應按血液學和非血液學毒性標準（表1）暫停或終止服用本品。 （2）維持治療期： ①本品同步放化療期結束後4周，進行6個週期的本品輔助治療。第1週期的本品劑量是150mg/m²/日，每日一次，共5天，然後停藥23天。第2週期開始時，如果第1週期CTC的非血液學毒性≤2級（除脫髮、噁心和嘔吐外）、絕對中性粒細胞計數（ANC）≥1.5×10⁹/L和血小板計數≥100×10⁹/L，則劑量可增至200mg/m²/日。 ②如果第2週期的劑量沒有增加，在以後的週期中也不應增加劑量。除出現毒性外，以後各週期的劑量維持在每日200mg/m²。輔助治療期間應按表2和表3降低劑量。 ③治療期間，第22天（首劑本品後21天）應進行全血細胞的計數。應按表3（詳見說明書）降低劑量或終止服用本品。 2、常規治療後復發或進展多形性或間變性星形細胞瘤患者：對於以前未接受過化療的患者，本品口服劑量是每日200mg/m²，共5天。每28天為一個週期。對於以前曾接受過化療患者，本品起始劑量是150mg/m²/日。應根據ANC和血小板數量低值調整本品的劑量。 3、整劑量的實驗室引數：必須符合以下實驗室引數才能用藥:ANC≥1.5×10⁹/L和血小板計數≥100×10⁹/L。第22天（首劑後21天）或該天48小時內以及每週必須檢查全血細胞的計數，直至ANC≥1.5×10⁹/L和血小板計數≥100×10⁹/L。如果任何一個週期內的ANC<1.0×10⁹/L或血小板計數<50×10⁹/L，下個週期的劑量必須降低一個水平。劑量水平包括100mg/m²、150mg/m²和200mg/m²。推薦的最低劑量為100mg/m²。 4、特殊人群： （1）兒童患者：在3歲或3歲以上的患兒中，每28天週期中本品口服劑量是200mg/m²/日，共5天。以前曾接受過化療患兒的本品起始劑量是150mg/m²/日，共5天；如果沒有出現毒性，下個週期的劑量增至200mg/m²/日。治療可繼續到病變出現進展，最多為2年。 （2）老年患者：根據一項在19-78歲患者中進行的群體藥代動力學分析結果顯示，TMZ的清除率不受年齡的影響。然而，老年患者（＞70歲）中性粒細胞減少及血小板減少的風險似乎較大。 5、肝腎功能損謇者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動力學結果相似；嚴重肝功能異常（Child^，sClassⅢ）或腎功能異常的患者尚無服用替莫唑胺的資料。根據替莫唑胺膠囊藥代動力學特徵，對於嚴重肝腎功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但應用時需倍加小心。 6、用法：應空腹（進餐前至少一小時）服用本品。服用本品前後可使用止吐藥。如果服藥後出現嘔吐，當天不能服用第2劑。不能開啟或咀嚼本品，應用一杯水整粒吞服。如果膠囊有破損，應避免面板或粘膜與膠囊內粉狀內容物接觸。 7、表格詳見說明書。

臨床應用及指南

1、李慶崗等研究抗血管生成靶向藥貝伐珠單抗聯合細胞毒性化療藥替莫唑胺膠囊治療復發膠質母細胞瘤的臨床療效及安全性，得出結論貝伐珠單抗聯合替莫唑胺膠囊治療復發膠質母細胞瘤臨床療效確切，不良反應可耐受，可作為優選的治療方法。（轉化醫學雜誌,2018,7(03):144-147.） 2、牛婷婷等研究伽馬刀聯合替莫唑胺（TMZ）與單純應用伽馬刀治療高階別膠質瘤術後殘留的療效，得出結論應用伽馬刀聯合TMZ治療高階別腦膠質瘤術後殘留可提高近期療效，且不明顯增加不良反應，適合在臨床工作中應用與推廣。（創傷與急危重病醫學,2017,5(01):25-27.）

不良反應

1、新診斷的多形性膠質母細胞瘤：新診斷為多形性膠質母細胞瘤患者在同步化療期和輔助治療期的治療出現的不良事件（在臨床試驗中並未判斷因果關係）。 本品和放療:同步和輔助治療期間出現的事件，極常見（>1/10）、常見（>1/100，1/1000，<1/100）CIOMSIII： （1）TMZ+放療： ①感染： 常見：口腔念珠菌病，單純皰疹，感染，咽炎，傷口感染。 ②血液和淋巴系統： 常見：白細胞減少，淋巴細胞減少，中性粒細胞減少，血小板減少。 不常見：貧血，發熱性中性粒細胞減少。 ③內分泌： 不常見：類庫興氏綜合徵。 ④代謝和營養： 極常見：食慾減退。 常見：高血糖，體重降低。 不常見：低血鉀，鹼性磷酸酶增加，體重增加。 ⑤精神： 常見：焦慮，情緒不穩定，失眠。 不常見：激越，情感淡漠，行為異常，抑鬱，幻覺。 ⑥神經系統： 極常見：頭痛。 常見：頭暈，失語，平衡障礙，注意力不能集中，意識模糊，意識減低，驚厥，記憶缺陷，神經病，瞌睡，言語障礙，震顫。 不常見：認知障礙，言語困難，錐體外疾病，步態異常，輕偏癱，感覺過敏，感覺減退，神經病（NOS），周圍神經病，癲癇持續狀態。 ⑦眼： 常見：視力模糊。 不常見：眼痛，偏盲，視覺障礙，視力降低，視野缺損。 ⑧耳和迷路： 常見：聽力損害。 不常見：耳痛，聽覺過敏，耳鳴，中耳炎。 ⑨心臟： 不常見：心悸。 ⑩血管： 常見：浮腫，下肢浮腫，出血。 不常見：高血壓，腦出血。 ⑪呼吸、胸和縱隔： 常見：咳嗽，呼吸困難。 不常見：肺炎，上呼吸道感染，鼻充血。 ⑫胃腸道： 極常見：便秘，噁心，嘔吐。 常見：腹痛，腹瀉，消化不良，吞嚥困難，口腔炎。 ⑬面板和皮下組織： 極常見：脫髮，皮疹。 常見：皮炎，面板乾燥，紅斑，瘙癢。 不常見：光敏反應，異常色素沉著，面板脫落。 ⑭肌肉骨骼和結締組織： 常見：關節痛，肌無力。 （2）TMZ輔助治療： ①感染： 常見：口腔念珠菌病，感染。 不常見：單純皰疹，帶狀皰疹，流感樣症狀。 ②血液和淋巴系統： 常見：貧血，發熱性中性粒細胞減少，白細胞減少，血小板減少。 不常見：淋巴細胞減少，瘀班。 ③內分泌： 不常見：類庫興氏綜合徵。 ④代謝和營養： 極常見：食慾減退。 常見：體重降低。 不常見：高血糖，體重增加。 ⑤精神： 常見：焦慮，抑鬱，情緒不穩定，失眠。 不常見：幻覺，健忘。 ⑥神經系統： 極常見：頭痛，驚厥。 常見：頭暈，失語，平衡障礙，注意力不能集中，意識模糊，言語障礙，輕偏癱，記憶缺陷，神經病(NOS)，神經病，周圍神經病感覺異常，瞌睡，震顫。 不常見：共濟失調，協調異常，步態異常，偏癱，感覺過敏，感覺障礙。 ⑦眼： 常見：視力模糊，複視，視野缺損。 不常見：眼痛，眼乾，視力降低。 ⑧耳和迷路： 常見：聽力損害，耳鳴。 不常見：耳聾，耳痛，眩暈。 ⑨心臟： 不常見：無。 ⑩血管： 常見：下肢浮腫，出血，深靜脈血栓形成。 不常見：浮腫，周圍性浮腫，肺栓塞。 ⑪呼吸、胸和縱隔： 常見：咳嗽，呼吸困難。 不常見：肺炎，鼻竇炎，上呼吸道感染，支氣管炎。 ⑫胃腸道： 極常見：便秘，噁心，嘔吐。 常見：腹瀉，消化不良，吞嚥困難，口乾，口腔炎。 不常見：腹脹，大便失禁，胃腸道疾病(NOS)，胃腸炎，痔瘡。 ⑬面板和皮下組織： 極常見：脫髮，皮疹。 常見：面板乾燥，瘙癢。 不常見：紅斑，異常色素沉著，出汗增加。 ⑭肌肉骨骼和結締組織： 常見：關節痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌無力。 不常見：背痛，肌病。 ⑮腎和泌尿系統： 常見：尿失禁。 不常見：排尿困難。 ⑯生殖系統和乳腺： 不常見：閉經，乳房痛，月經過多，陰道出血，陰道炎。 ⑰全身和給藥部位： 極常見：疲乏。 常見：發熱、疼痛、過敏反應，放射損傷，味覺異常。 不常見：無力，情況惡化，疼痛、僵直，牙病，面部浮腫，味覺異常。 ⑱檢查： 常見：SGPT升高。 2、膠質瘤復發或進展的成人患者： （1）臨床試驗中，最多發生的不良反應是胃腸道功能紊亂，特別是噁心（43%）和嘔吐（36%）；一般為1級或2級（輕中度），具有自限性，或標準止吐藥易於控制。重度噁心和嘔吐發生率為4%。 （2）其他經常報告的不良事件包括疲乏（22%）、便秘（17%）和頭痛（14%）。還報告食慾減退（11%）、腹瀉（8%），皮疹、發熱、無力和瞌睡發生率各為6%。不常見的（2%-5%）不良事件按發生率的遞減次序為腹痛、疼痛、頭暈、體重下降、不適、呼吸困難、脫髮、僵直、瘙癢、消化不良、味覺異常，感覺異常和瘀點。 （3）實驗室結果：膠質瘤患者的3級或4級血小板減少和中性粒細胞減少的發生率分別為19%和17%。有8%和4%膠質瘤患者因此而住院和/或停止本品治療。骨髓抑制是可以預見的（一般在開始幾個週期的第21-28天），通常在1-2周內迅速恢復。未發現有累積的骨髓抑制。曾有報道全血細胞減少、白細胞減少和貧血；淋巴細胞減少也很常見。 （4）性別：對臨床試驗中，人群的藥代動力學進行的分析顯示，達到中性粒細胞最低值的人數，女性101例，男性169例；血小板達到最低值人數，女性110例，男性174例。治療的第一週期4級不良反應發生率女性高於男性，其中中性粒細胞減少（ANC<500cells/μL）女性12%，男性5%；血小板減少（<20，000cells/μL）女性9%，男性3%。在一組400例複發性神經膠質瘤受試者的資料中，治療的第一週期的4級中性粒細胞減少發生率，女性與男性分別為8%和4%；而4級血小板減少的發生率則分別為8%和3%。在另一個有288例受試者參加的、新近診斷的多行性成膠質細胞瘤試驗中，治療第一週期的4級中性粒細胞減少發生率，女性與男性分別為3%和0%；4級血小板減少發生率則分別為1%和0%。 3、上市後經驗： （1）本品上市期間，很少有機會性感染病例的報告，包括卡氏肺囊蟲性肺炎。極少報告過多形性紅斑、中毒性表皮壞死、斯一約二氏綜合症和變態反應（包括過敏反應）病例。曾報告過問質性肺炎的罕見病例.在接受本品治療患者中報告過骨髓增生異常綜合怔（MDS）和繼發的惡性疾病（包括髓細胞性白血病）的罕見病例。可導致再生障礙性貧血的全血細胞減少的報告很罕見。 （2）在中國進行的臨床研究中未出現非預期的不良事件，總體結果與國外報道的資料相似。

禁忌

1、對本品或達卡巴嗪（DTIC）過敏者禁用。 2、妊娠期禁用。 3、禁用於嚴重骨髓抑制的患者。

注意事項

1、卡氏肺囊蟲肺炎：在一項治療時間延長到42天的小規模試驗中，接受本品和放療合併治療的患者是卡氏肺囊蟲性肺炎的高危者。因此對於接受42天（最多為49天）合併治療的全部患者需要預防卡氏肺孢子蟲肺炎發生。在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲性肺炎發生率可能較高。不管何種治療方案，都應密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類固醇治療患者）發生卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。接受替莫唑胺治療的患者可能會出現骨髓抑制，包括持續的全血細胞降低，可能導致再生障礙貧血，且在一些病例中導致了致命的結果。在一些病例中，如同時服用其他與再生障礙貧血有關的藥物（包括卡馬西平、苯妥英、複方磺胺甲惡唑），會使評估更為困難。 2、肝毒性： （1）極少數使用替莫唑胺的患者出現肝臟損傷，包括致命的肝功能衰竭。在使用本品進行治療前必須進行基線肝功能檢査。如果基線肝功能異常，醫生在開始替莫唑胺治疔前應進行風險獲益評估，包括評估可能岀現致命性肝功能衰竭的潛在風險。對於進行42天治疔週期的患者需要在治療週期中間進行肝功能檢查。對於所有的患者，必須在毎個治療週期後進行肝功能的檢查。對於有顯著肝功能異常的患者，醫生需要對是否繼續治療進行風險獲益評估。另外，肝臟毒性可能在使用本品後數週或更長時間出現。 （2）此外，報告了由於乙型肝炎病毒再活動引起肝炎而致死的一些病例。在治療開始前應對患者進行乙型肝炎病毒感染篩查。在TEMODAL治療期間和治療結束後幾個月內，監測既往存在乙型肝炎病毒感染的患者的乙型肝炎或HBⅤ再活動的臨床和實驗室指徵。對有證據表眀活動性乙型肝炎感染的患者應停止治療 3、止吐治療：噁心和嘔吐常與本品相關，服用本品前後可使用止吐藥。指導原則為：新診斷多形性膠質母細胞瘤的患者：在開始接受替莫唑胺合併治療前，建議採用止吐藥預防；在輔助治療期間，極力建議採用止吐藥預防；神經膠質瘤復發或進展的患者：在以前治療週期中出現過重度（3或4級）嘔吐的患者需要止吐藥治療。 4、骨髓抑制：接受替莫唑胺治療的患者可能會出現骨髓抑制，包括持續的全血細胞降低，可能導致再生障礙貧血，且在些病例中導致了致命的結果。在一些病例中，如同時服用其他與再生障礙貧血有關的藥物（包括卡馬西平苯妥英、複方磺胺甲惡唑），會使評估更為困難。 5、男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應採取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過程及治療結束後6個月之內，男性應避孕。由於接受替莫唑胺治療有導致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應冰凍儲存精子。 6、乳糖：本品含有乳糖。患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者，不應服用本品。 7、對駕駛和操作機械能力的影響：本品可導致疲勞和嗜睡，應避免對駕駛和操作機械能力的影響。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥：對妊娠期婦女使用該藥尚未進行研究。在用大鼠和兔所進行的臨床前研究中，給藥150mg/m曾有致畸和/或胎兒毒性的報道。因此替莫唑胺不應常規用於妊娠期婦女，如果妊娠期內必須使用該藥，應將可能對胎兒造成的潛在風險告知病人。對於可能懷孕的婦女，應勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療後6個月內懷孕。替莫唑胺是否可經母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應用於哺乳期婦女。 9、兒童用藥：尚無3歲以下多形性膠質母細胞瘤患兒使用該藥的臨床經驗；對於3歲以上膠質瘤兒童患者，使用該藥的臨床經驗有限。在患複發性腦幹膠質瘤或複發性高階別星形細胞瘤的患兒（3-18歲）中研究過口服替莫唑胺，患者接受替莫唑胺每次160-200mg/m²，共5天，28天一個週期。兒童中替莫唑胺的耐受性與成人相似。 10、老年用藥：與年輕患者相比，老年患者（＞70歲）中性粒細胞減少的可能性較大。 11、藥物過量：在患者中已進行了劑量為500，750，1000和1250mg/m²（每治療週期服藥5天的總劑量）的臨床評價。劑量限制性毒性為血液學毒性，在任一劑量下均有報道，但在較高劑量時較為嚴重。一患者5天中每天過量服用2000mg，所報道的不良事件為全血細胞減少症、發熱、多器官衰竭及死亡。在服藥超過5天（最長達64天）的患者中所發生的不良事件包括骨髓抑制（伴隨或不伴隨感染），某些嚴重且持久的病例最終死亡。在藥物過量事件中，應進行血液學評價。必要時應採取支援性措施。

藥物相互作用

1、在一項單獨的期研究中，同時服用雷尼替丁未改變替莫唑胺膠囊的吸收程度或對其活性代謝產物單甲基.氮烯咪唑甲醯胺（MTC）的暴露。 2、根據期試驗中的一項群體藥代動力學分析，同時服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、H2受體拮抗劑或苯巴比妥等，不影響替莫唑胺的清除。同時服用丙戊酸，替莫唑胺清除率岀現輕度但有統計學意義的降低。 3、尚未研究考察替莫唑胺對其他藥品代謝或消除的影響。然而，替莫唑胺不經肝臟代謝，且蛋白結合低，因此不太可能影響其他藥品的藥代動力學。 4、替莫唑胺膠囊與其他可導致骨髓抑制的藥物聯合應用時，骨髓抑制可能加重。

藥理作用

替莫唑胺為咪唑並四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑。在體迴圈生理pH狀態下，迅速轉化為活性產物MTIC（3-甲基-(三嗪-1-）咪唑-4-甲醯胺)。MTIC的細胞毒作用主要表現為DNA分子上鳥嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。透過甲基化加成物的錯配修復，發揮細胞毒作用。

毒理作用

1、在小鼠、大鼠和犬進行了本品單劑量毒性研究。大鼠口服的LD₅₀約為1900mg/m²，比小鼠高（大約1000mg/m²）。對犬的最小致死劑量為600mg/m²。在單劑量研究中，毒性的臨床體徵和死亡一般出現都較遲，顯示其對導致器官功能損害增生迅速的組織具有遲發性毒性作用;毒性作用符合烷化劑的預期毒性。 2、口服本品後被迅速吸收，並很快排洩到尿中。人治療劑量的暴露程度與大鼠和犬的相似。業已進行了3個週期和6個週期的大鼠和犬的毒性研究，一個週期為給藥5天，停藥23天。在多週期研究中，主要毒性靶器官是骨髓、淋巴網狀系統，睪丸和胃腸道。本品對大鼠和犬的毒性比對人較大。人對治療劑量（200mg/m²）能很好耐受，但該劑量接近大鼠和犬多劑量的最低致死劑量。白細胞和血小板與劑量相關的減少是大鼠和犬的敏感指標。在治療間期，大多數血液學和生化指標以及和組織病理改變能明顯恢復。在6個週期大鼠研究中考察的瘤譜包括乳腺癌、面板角化棘皮瘤、基底細胞腺瘤和各種間質瘤。犬研究中未考察腫瘤或癌前變化。考慮到本品是烷化劑MTIC的前體藥物，預期具有致瘤的作用，這在其他烷化劑（包括產生MTIC的）中已觀察到。本品對大鼠的致瘤作用似乎是物種特異的，與其他化療藥物無明顯差異。 3、本品Ames/沙門氏菌和HPBL試驗中顯示有致突變作用；並在人外周淋巴細胞測定中能引起染色體畸變。

藥代動力學

1、吸收：成年患者口服本品後可迅速吸收，最早在服藥後20分鐘就可達到血藥峰濃度（平均時間為05-15小時替莫唑胺與食物同服導致Cm降低33%，曲線下面積（AUC）降低9%，達峰時間延長。由於不能排除Cmax降低的臨床意義，應空腹服用替莫唑胺。 2、分佈：替莫唑胺的平均表觀分佈容積為0.4L/kg（%CV=13%）。品的蛋白結合率低（10%-20%），因此認為其不太可能會與蛋白結合率高的藥物發生相互作用體和臨床前PET研究的資料表明，替莫唑胺可迅速透過血腦屏障，在腦脊液（CSF）中存在。確認了一名患者中的CSF濃度；根據替莫唑胺的AUC，CSF暴露約為血漿暴露的30%，與動物資料一致。 3、代謝和消除：生理pH值下，替莫唑胺被自發水解為活性物質MT℃和替莫唑胺酸代謝物。MTC進一步水解為5-氫基-咪唑-4醯胺（AC）（已知是嘌呤和核醱生物合成的中間體）和甲基肼（被認為是烷基化的活性片段）。細胞色素P450在替莫唑胺和MTC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比，MTC和AC的暴露程度分別為2.4%和23%。 4、排洩：口服¹⁴C-標記的替莫唑胺後，7天內回收排洩物佔替莫唑胺總放射活性劑量的38%左右被：37.7%在尿液中，0.8%在糞便中。尿液中回收的放射活性大部分是原形替莫唑胺（5.6%）、AIC（12%）、替莫唑胺酸代謝物（23%）和未知極性代謝物（17%）。替莫唑胺的總體淸除率約為5.5L/hr/m²。替莫唑胺被迅速消除，平均消除半衰期為1.8小時，在治療劑量75-250mg/m²/天範圍內顯示線性動力學。血漿清除率、分佈容積和半衰期都與劑量無關與替莫唑胺的AUC相比，MTC和AC的暴露分別為-2.4%和23%。MTC的體內T_1/2與替莫唑胺相似，為1.8小時。 5、特殊人群：本品的群體藥代動力學分析表明，本品的血漿清除率與年齡、腎功能或吸菸無關。在一項單獨的藥代動力學分析中，輕中度肝損傷患者中的血漿藥代動力學特徵與肝功能正常患者中所見相似。兒科患者的AUC比成人患者高，但是兒童和成人每週期的最大耐受劑量（MTD）都是1000mg/m²。

貯藏方法

於2℃-25℃儲存。置於兒童接觸不到的地方。

有效期

36個月