帕米膦酸二鈉 - 西藥

帕米膦酸二钠，西药名。常用剂型为注射剂。为钙调节药。用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。

成分

本品主要成份為帕米膦酸二鈉。

性狀

帕米膦酸二鈉注射液：無色的澄明液體。注射用帕米膦酸二鈉：白色凍幹塊狀物。帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液：無色的澄明液體。

適應症

本品用於惡性腫瘤併發的高鈣血癥和溶骨性癌轉移引起的骨痛。

規格

帕米膦酸二鈉注射液：5ml：15mg。注射用帕米膦酸二鈉：15mg；30mg。帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液：250ml。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。帕米膦酸二鈉注射液：1、本品嚴禁靜脈推注。2、臨用前，以滅菌注射用水充分溶解後，稀釋於不含鈣離子的0.9%生理鹽水或5%葡萄糖輸液中靜脈緩慢滴注。3、通常情況下，90mg劑量應稀釋於500ml0.9%生理鹽水或5%葡萄糖輸液中，靜脈緩慢滴注4小時以上，最大濃度不得超過90mg/500ml。滴速不得大於30mg/小時。4、為減少注射部位區域性反應，注射針頭應小心插入相對較粗的靜脈中。5、治療骨轉移性疼痛：推薦劑量一般每次用藥30-90mg，通常每4周滴注一次。對3周接受一次化療的骨轉移病人，本品也可按90mg劑量，每3周給藥一次。應遵醫囑調整每次用量和用藥次數。6、治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥：7、治療前或治療期間，推薦用生理鹽水對病人進行水化。8、應嚴格按照病人治療前血清鈣水平確定每個療程總劑量，在醫生指導下使用。9、本品總劑量既可單次滴注也可在2-4日分次滴注。每療程最大劑量為90mg。10、一般情況下，本品給藥後24-48小時可觀察到血清鈣水平明顯下降，通常3-7天內達到正常水平。若此期間未達到正常血鈣水平，可增加給藥劑量。各病例療效持續時間有所不同，只要高鈣血癥復發即可重複治療。目前為止，臨床經驗提示，如果增加本品的用藥頻率，其療效可能會相應降低。注射用帕米膦酸二鈉：1、治療骨轉移性疼痛：臨用前稀釋於不含鈣離子的0.9%生理鹽水或5%葡萄糖液中。靜脈緩慢滴注4小時以上，濃度不得超過15mg/125ml，滴速不得大於15-30mg/2小時。一次用藥30-60mg。2、治療高鈣血癥：應嚴格按照血鈣濃度，在醫生指導下酌情用藥。帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液：1、緩慢靜脈滴注。治療骨轉移性疼痛：每次250ml或遵醫囑，滴速不得大於30mg/2小時，一次用藥30-60mg。2、治療高鈣血癥：應嚴格按照血鈣濃度，在醫生指導下酌情用藥。

不良反應

帕米膦酸二鈉注射液：1、本品的不良反應多為輕度和一過性的。最常見不良反應是無症狀性低鈣血癥和發熱（體溫升高1-2℃），通常發生在滴注後最初48小時內。發熱一般不需要處理而自行消退。1、以下不良反應主要來自國外臨床研究資料。這些些不良反應可能與原發病有關。（1）全身症狀：非常常見：發熱和類流感症狀（接近9%），有時合併全身不適、寒戰、疲勞及面部發紅。常見：注射部位的反應：疼痛、紅、腫、硬結、靜脈炎、血栓性靜脈炎。（2）肌肉骨骼系統：常見：暫時性骨痛、關節痛、肌痛、全身痛。不常見：肌痙攣。（3）胃腸道：常見：噁心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉、便秘、胃炎。不常見：消化不良。（4）中樞神經系統：常見：有症狀的低鈣血癥（周圍神經感覺異常、抽搐）、頭痛、失眠、嗜睡。不常見：癲癇發作、易激惹、頭暈、昏睡。非常少見：意識障礙、幻覺。（5）血液系統：常見：貧血、血小板減少症、淋巴細胞減少。非常少見：白細胞減少。（6）免疫系統：不常見：變態反應包括過敏反應，支氣管痙攣∕呼吸困難，血管神經性水腫非常少見：過敏性休克（6）心血管系統：常見：高血壓。不常見：低血壓非常少見：左心室衰竭（呼吸困難、肺水腫）、攝入液量過多所致充血性心力衰竭（水腫）。（7）腎臟系統：不常見：急性腎功能衰竭。少見：局灶性節段性腎小球硬化症包括塌陷變異、盤式綜合徵非常少見：原有腎臟疾病進一步加重、血尿。（8）面板：常見：皮疹。不常見：瘙癢。（9）傳染病和感染：非常少見：單純皰疹和帶狀皰疹復發。（10）生化改變：非常常見：低鈣血癥、低磷血癥。常見：低鉀血癥、低鎂血癥、血清肌酐升高。不常見：肝功能檢查異常、血清尿素升高。非常少見：高鉀血癥、高鈉血癥。（11）特殊感覺系統：常見：結膜炎。不常見：葡萄膜炎（虹膜炎、虹膜睫狀體炎）。非常少見：鞏膜炎、鞏膜外層炎、黃視症。3、上市後：接受包括雙膦酸鹽在內治療的癌症患者曾有報道出現下頜骨壞死，但很多這類患者亦同時接受化療和皮質激素治療。此類病例大部分伴有牙科操作，如拔牙術。很多病例既往亦有包括骨髓炎在內的區域性感染症狀。（1）若患者伴有危險因素，如癌症、接受化療或皮質激素，口腔衛生不良，在接受雙膦酸鹽治療前應考慮進行牙科檢查。（2）接受治療的患者應儘可能避免損傷性牙科操作。對於正在接受雙膦酸鹽治療且已出現下頜骨壞死的患者，牙科手術可加重病情。對於需要接受牙科操作的患者，目前尚無資料支援停止雙膦酸鹽治療可降低下頜骨壞死的風險。臨床醫生應根據患者個體利益風險評估進行處理。注射用帕米膦酸二鈉：1、使用帕米膦酸二鈉的不良反應通常是輕度的和暫時的。最常見的不良反應是無症狀低鈣症，“流感樣”的症狀和輕度發熱（體溫升高＞1℃，可以持續48小時）。2、發熱通常會自行消失而無需治療。3、急性“流感樣”反應通常只發生在第一次進行帕米膦酸二鈉治療的時候。4、有症狀的低鈣血癥不常見。5、少數病人可出現輕度噁心、胸痛、胸悶、頭暈乏力及輕微肝腎功能改變等。6、使用高劑量進行治療時，滴注部位的區域性軟組織發炎也偶有發生。帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液：少數病人可出現輕度噁心、胸痛、胸悶、頭暈乏力及輕微肝腎功能改變等，偶見發熱反應。

禁忌

已知對本品或其它雙膦酸鹽或本品任何組分過敏者禁用。

注意事項

帕米膦酸二鈉注射液：1、本品不應靜脈推注，而應在稀釋後緩慢靜脈滴注（見“用法用量”）。2、本品不應與其它雙膦酸鹽同時給藥，因為尚未研究其聯合效應。3、本品治療開始後，應監測病人血清電解質、血鈣和磷水平。4、甲狀腺術後病人因引起相應的甲狀旁腺機能減退，可能對低鈣血癥非常敏感。5、本品主要經腎排洩（見藥代動力學），因此腎功能不全患者發生腎臟不良反應的風險相應增大。因為在長期應用本品的多發性骨髓瘤病人中發現了腎功能損害（包括腎功能衰竭），所以對長期頻繁接受本品滴注的病人，尤其是那些同時合併腎臟疾病或對腎功能損害敏感性增加者（如多發性骨髓瘤和∕或腫瘤引起的高鈣血癥病人）應定期評價其有關腎功能的實驗室和臨床資料。6、由於尚無嚴重肝功能損害患者使用本品的臨床試驗資料，目前無法對此類患者進行推薦。7、對心臟病病人，尤其是老年病人，額外的鹽水過量負荷可使其發生心力衰竭（左室衰竭或充血性心力衰竭）。發熱（類流感症狀）可能亦增加這種損害。8、對貧血、白細胞減少或血小板減少的病人應進行常規血液監測。因缺乏臨床經驗，本品不適用於兒童。9、用於治療高鈣血癥時，應同時注意補充液體，使每日尿量達2L以上。對駕駛及操作機器能力的影響。；10、應預先通知病人滴注本品後有極少數人會發生嗜睡和∕或頭暈。出現上述症狀的病人，由於其警覺性降低，他們不應駕駛、操作有潛在危險的機器或從事其它冒險活動。11、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）動物實驗表明，帕米膦酸二鈉無潛在的致畸作用，也不影響生殖行為和能力。因母鼠血清鈣水平降低可導致延遲分娩及幼鼠存活率下降。帕米膦酸二鈉可透過妊娠鼠的胎盤屏障；並聚集於胎兒骨上，這與成熟動物特點相似。（2）尚無臨床經驗支援本品可用於孕婦。除非遇到危及生命的高鈣血癥，否則孕婦不應使用本品。（3）對哺乳鼠一項研究表明，帕米膦酸二鈉可進入乳汁。因此，母親接受本品治療期間不應哺乳。12、兒童用藥：目前尚無本品用於兒童治療的臨床經驗。一般不用，因可能影響骨骼成長。13、老年患者用藥：適當減量，參見【用法用量】。14、藥物過量：病人用藥量超過推薦劑量時，應對其進行嚴密監測。如病人出現明顯的周圍神經感覺異常、抽搐和低血壓等低鈣血癥臨床症狀時，可注射葡萄糖酸鈣使其恢復正常。注射用帕米膦酸二鈉：1、本品需以不含鈣的液體稀釋後立即靜脈緩慢滴注，不可將本品直接靜脈滴注。2、本品不得與其他種類雙膦酸類藥物合併使用。3、動物實驗中使用本品曾發生腎毒性，故腎功能損傷慎用。4、用於治療高鈣血癥時，應同時注意補充液體，使每日尿量達2L以上。5、使用本品過程中，應注意監測血清鈣、磷等電解質水平。6、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦應權衡利弊用藥，藥物可進入母乳中，故哺乳期婦女慎用。7、兒童用藥：一般不用，可能影響骨骼成長。8、老年用藥：適當減量。9、藥物過量：過量或速度過快，可能引起低鈣血癥，出現抽搐、手指麻木症狀，可適量補鈣。帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液：1、腎功能損傷或減退者慎用。2、用於治療高鈣血癥時，應同時注意補充液體，使每日尿量達2L以上。3、使用本品過程中，應注意監測血清鈣、磷等電解質水平。4、本品應儲存在兒童不能觸及的地方。5、本品不得與其他種類雙膦酸類藥物合併使用。6、孕婦及哺乳期婦女用藥：因缺乏臨床經驗，除非遇到危及生命的高鈣血癥病人時，孕婦不應使用；藥物可進入母乳中，哺乳期婦女用藥期間，不應授乳。7、兒童用藥：因缺乏臨床經驗，兒童不應使用。8、老年用藥：同成年人，詳見用法用量的詳細描述。9、藥物過量：病人用藥量超過推薦劑量時，應對其進行嚴密監測。如病人出現明顯的周圍神經感覺異常、抽搐和低鈣血癥臨床症狀時，可注射葡萄糖酸鈣使其恢復正常。

藥物相互作用

1、本品與其它常用抗癌藥物（如三苯氧胺、苯丙氨酸氮芥）合用時未發生相互作用。2、本品與降鈣素聯合應用治療嚴重高鈣血癥病人時，可產生協同作用，導致血清鈣降低更為迅速。其它相互作用尚未研究。3、本品與其它潛在腎毒性藥物合用時應予以注意。當本品與沙利度胺合用治療多發性骨髓瘤時，發生腎功能惡化風險增加。4、由於與二價陽離子形成複合物，因此帕米膦酸二鈉不應加入含鈣靜脈注射溶液中。5、因該藥與骨結合，故本品干擾骨同位素掃描影象。6、其它相互作用尚未研究。

藥理作用

1、本品為雙膦酸類藥物，是一種強效的破骨細胞性骨吸收抑制劑。在體外，它與羥磷灰石晶體精密結合並抑制這些晶體溶解。在體內，它可與骨礦物質結合，對破骨細胞性骨吸收具有一定的作用。本品能夠抑制破骨細胞前體附著骨並抑制其轉化為成熟的、有功能的破骨細胞。無論在體內和體外，與骨結合的雙磷酸鹽的區域性和直接抗骨吸收效應是其主要作用模式。2、實驗研究表明，在直接或移植腫瘤細胞之前或同時給藥，帕米膦酸二鈉均可抑制腫瘤引起的骨溶解。3、本品抑制腫瘤引起的高鈣血癥作用表現為如下生物化學改變。血清鈣和磷酸鹽降低，繼而尿中鈣，磷酸鹽和羥脯氨酸水平降低。4、高鈣血癥可導致細胞外液容量減少和腎小球濾過率（GFR）降低。帕米膦酸二鈉可透過控制高鈣血癥，改善大多數病人的腎小球濾過率並降低其升高的血清肌酐水平。5、在乳腺癌溶骨性骨轉移和多發性骨髓瘤骨質溶解的病人，透過臨床實驗觀察發現，帕米膦酸二鈉可防止或延緩病人的骨併發症及相關治療（高鈣血癥、骨折發生、接受放療和骨科手術治療）並減輕骨痛，與正規抗癌治療方案聯合應用時，帕米膦酸二鈉可延緩骨轉移的進展。另一方面，已證實對細胞毒和激素治療無效的溶骨性骨轉移，影象學可以表明其疾病處於穩定或硬化狀態，體外和動物試驗表明可強烈抑制羥磷灰石的溶解和破骨細胞的活性，對骨質的吸收具有十分顯著的抑制作用。對癌症的溶骨性骨轉移所致的疼痛有止痛作用，亦可用於治療癌症所致的高鈣血癥。

藥代動力學

帕米膦酸二鈉注射液：以下資料主要來自國外文獻報道1、帕米膦酸二鈉靜脈注射後血漿濃度在滴注開始後迅速升高；在滴注結束時迅速下降。靜脈滴注60ml帕米膦酸二鈉1小時後的血漿峰濃度約為10nmol∕ml。腫瘤患者以45mg溶於500ml生理鹽水後靜脈滴注4小時以上，滴注結束時血濃度為0.96μg∕ml。2、血漿蛋白結合率相對較低（約54%）。當血鈣濃度病理性升高時，帕米膦酸二鈉血漿蛋白結合率相應升高。3、動物實驗表明：給藥後迅速從迴圈系統消除，主要分佈在骨骼、肝臟、脾臟和氣管軟骨中。本品可長期滯留於骨組織中，半衰期最長可達300天。4、帕米膦酸二鈉不經生物轉化而被清除。靜脈滴注72小時內，約20-55%帕米膦酸二鈉以原形從尿中排出。保留在體內的藥量百分比與給藥劑量（範圍15-180ml）和滴注速度（範圍1.25-60ml∕小時）無關。帕米膦酸二鈉在尿中以兩種方式清除，其表觀半衰期分別為1.6和27小時，帕米膦酸二鈉腎臟表觀清除率約為54ml∕min。且與肌酐清除率呈明顯相關趨勢。5、特殊人群的藥代動力學：（1）肝損害：帕米膦酸二鈉的肝臟代謝和清除不明顯。因此，肝功能損害不影響本品的藥代動力學特點。（2）在針對肝功能正常（n=6）和輕中度肝功能損害（n=9）的男性癌症骨轉移患者進行的藥代動力學研究中，每位患者給予單劑該品90ml並滴注4小時以上。肝損害患者的平均AUC（39.7%）和C_max（28.6%）值顯示出較肝功能正常患者高，但無論怎樣肝損害患者對帕米膦酸的血漿清除迅速，給藥12-36小時後血液中活性物質已檢測不出。由於本品給藥療程為一個月，不會出現藥物蓄積，因此，輕中度肝損害患者無須調整用藥劑量。6、腎損害：腫瘤患者的藥代動力學研究表明，正常腎功能的患者和腎功能輕度到中度損害的患者其帕米膦酸在血漿中的藥時曲線下面積（AUC）沒有差別。嚴重腎功能損害病人（肌酐清除率﹤30ml∕min）的平均血漿藥時曲線下面積（AUC）大約是正常患者（肌酐清除率﹥90ml∕min）的3倍。注射用帕米膦酸二鈉：1、文獻報道，癌症病人靜脈滴注4小時以上，平均有51%的藥物以原形從尿中排洩；尿的排洩顯示雙相處置動力學特點，α和β半衰期分別為1.6小時和27.2小時。2、動物實驗表明：給藥後迅速從迴圈系統消除，主要分佈在骨骼、肝臟、脾臟和氣管軟骨中。本品可長期滯留於骨組織中，半衰期最長可達300天。帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液：1、吸收：靜脈給藥，藥物完全吸收。2、分佈：帕米膦酸二鈉血藥濃度在滴注開始後迅速升高，在滴注結束後迅速下降。血漿表觀半衰期約為0.8小時，滴注約2-3小時後達到表觀穩態濃度。靜脈滴注60mg帕米膦酸二鈉1小時後的血漿峰濃度為10nmol/ml。3、清除：靜脈滴注72小時內，約20%-55%帕米膦酸二鈉以原形從尿中排出。保留在體內的藥量百分比與給藥劑量和滴注速度無關。文獻報道，癌症病人靜脈滴注4小時以上，平均有51%的藥物以原形從尿中排洩；尿的排洩顯示雙相處置動力學特點，α和β半衰期分別為1.6小時和27.2小時，腎臟表觀清除率約為54ml/min，且與肌酐清除率呈明顯相關趨勢。4、動物實驗表明：給藥後迅速從迴圈系統消除，主要分佈在骨骼、肝臟、脾臟和氣管軟骨中。本品可長期滯留於骨組織中，半衰期最長可達300天。

貯藏方法

遮光密閉，室溫（10-30℃）儲存。

有效期

18個月