阿舒瑞韋軟膠囊 - 西藥

阿舒瑞韦软胶囊，西药名。与盐酸达拉他韦片联合，用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎（非肝硬化或代偿期肝硬化）。

成分

本品主要成分為阿舒瑞韋。

性狀

本品為白色至微黃色橢圓形不透明軟膠囊，第一行印有“BMS”黑色字樣，第二行印有“711”黑色字樣，內容物為澄明溶液。

適應症

本品可與鹽酸達拉他韋片聯合，用於治療成人基因1b型慢性丙型肝炎（非肝硬化或代償期肝硬化）。

規格

100mg。

用法用量

1、推薦劑量：口服給藥，餐前或餐後服藥均可。推薦劑量是100mg，每日兩次，對於基因1b型慢性丙型肝炎的治療，阿舒瑞韋軟膠囊應與鹽酸達拉他韋片聯合給藥24周。鹽酸達他韋片的推薦劑量參考其說明書。2、劑量調整和暫停給藥：不建議調整阿舒瑞韋軟膠囊或鹽酸達拉他韋片的劑量，並應避免暫停給藥。但如果因不良反應需要暫停給藥，則阿舒瑞韋軟膠囊或鹽酸達拉他韋片均不應單獨給藥。如果考慮重新開始治療，則應該仔細評估風險與受益（見【注意事項】）。對於阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片的治療方案，兩種藥物必須同時重新開始給藥。3、停止給藥：治療期間應該監測丙型肝炎病毒核糖核酸（HCVRNA）水平。治療期間不完全病毒學應答的患者不太可能獲得持續病毒學應答（SVR），並且可能出現耐藥相關置換。一旦出現證實的病毒學突破（HCVRNA較最低點升高大於1log¹⁰IU/mL），建議患者停止治療（見【注意事項】）。4、漏服藥：對於漏服一次阿舒瑞韋軟膠囊的情況，應該指導患者，如果在計劃給藥時間的8小時之內，應儘快補服；如果超過8小時，則不再補服，按計劃時間繼續下一次服藥。5、腎損害：對於重度腎損害[肌酐清除率（CrCl）<30mL/min]且未接受血液透析的患者，阿舒瑞韋軟膠囊的推薦劑量為100mg，每日一次。大多數腎損害患者不需要調整阿舒瑞韋軟膠囊的劑量，包括接受血液透析或有輕度或中度腎損害（CrCl≥30mL/min）的患者（見【藥代動力學】）。6、肝損害：阿舒瑞韋軟膠囊禁用於中度或重度肝損害患者（Child-PughB或C，評分7分或以上）以及失代償性肝病患者。輕度肝損害/代償期肝硬化患者（Child-PughA，評分5-6）不需要調整阿舒瑞韋軟膠囊的劑量（見【禁忌】和【藥代動力學】）。

臨床應用及指南

AI447-036：納入中國大陸（n=127）、韓國（n=17）、臺灣地區（n=15）的PR治療不適合/不耐受的159名基因1b型慢性丙型肝炎亞洲患者，評估鹽酸達拉他為60mg每日一次聯合阿舒瑞韋軟膠囊100mg每日兩次治療方案的有效性和安全性；研究結果顯示SVR24高達91%-99%，其安全性與全球研究中觀察到的結果一致。AI447-114：納入來自中國大陸、俄羅斯、韓國，共計207名基因1b型慢性丙型肝炎初治患者，按照3：1隨機接受初治鹽酸達拉他為聯合阿舒瑞韋軟膠囊治療24周（n=155）或先採用安慰劑，後採用鹽酸達拉他為聯合阿舒瑞韋軟膠囊治療24周；研究結果顯示SVR12高達92%-96%，安全性及耐受性良好。

不良反應

1、臨床研究經驗（1）中國的臨床研究：HALLMARKASIA（AI447036）研究在159名基因1b型慢性丙型肝炎亞洲患者中評價了阿舒瑞韋軟膠囊100mg每日兩次聯合鹽酸達拉他韋片方案，其中127名來自中國大陸。該研究中使用阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片治療24周，其安全性與全球研究中觀察到的結果相一致。最常見的不良反應（≥5%）見表1。有1例與治療無關的死亡。發生嚴重不良事件的受試者為5例（3.1%），2例（1.3%）受試者因不良事件停止治療。大多數事件嚴重程度為輕度至中度。阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片在代償期肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。表1：阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片HALLMARKASIA（AI447036）研究中報告的不良反應系統器官分類/發生率不良反應（n=159）血液和淋巴系統疾病：常見血小板減少症（5.0%）實驗室檢查：常見單核細胞數減少（5.7%）發生率分類為非常常見（≥1/10）以及常見（≥1/100到<1/10）。HALLMARKASIA（AI447036）研究中，應用阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片治療的159名患者中與研究藥物可能相關（研究者判斷）且發生率至少為5%的事件。：（2）全球的臨床研究：在五項全球2/3期研究（見【臨床試驗】表7）的1059名慢性丙型肝炎患者中，評價了阿舒瑞韋軟膠囊100mg每日兩次聯合鹽酸達拉他韋片的安全性。研究中治療療程為24周。最常見的不良反應（發生率≥10%）包括頭痛（14%）和疲勞（12%）。多數不良反應的嚴重程度為輕度至中度。6%的患者出現了嚴重不良事件。3%的患者因不良事件停藥；導致停藥的最常見不良事件是丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高。HALLMARKDUAL（AI447028）中，初治患者在最初的12周治療期間，安慰劑組與阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片治療組之間的不良反應發生率相似。此外，阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片治療患者中報告的不良反應列於表2。表2：阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片的全球臨床試驗中報告的不良反應系統器官分類/發生率不良反應n=1059血液和淋巴系統疾病：常見嗜酸性粒細胞增多（2%）神經系統疾病：非常常見頭痛（14%）胃腸疾病：常見 腹瀉（7%）、噁心（8%）面板和皮下組織疾病：常見皮疹（3%）全身性疾病和給藥部位症狀：非常常見 疲勞（11%）；常見 發熱（4%）實驗室檢查：常見 ALT升高（8%）、AST升高（6%）發生率分類為非常常見（≥1/10）以及常見（≥1/100到<1/10）。彙總資料來自於HALLMARKDUAL（AI447028）、HALLMARKNIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究。HALLMARKDUAL（AI447028）、HALLMARKNIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究彙總資料中與研究藥物可能相關（研究者判斷）且發生率至少為5%的事件。根據嚴重性與給藥方案的潛在因果關係評估，也列出了一些臨床研究中發生率小於5%的其他不良反應。（3）潛在的肝毒性：含阿舒瑞韋軟膠囊方案的2期和3期臨床研究中觀察到ALT和AST升高（見表3）。某些情況下，ALT/AST升高伴有肝功能障礙，伴或不伴發熱或嗜酸性粒細胞增多。應用含阿舒瑞韋軟膠囊的方案治療時，可能出現嚴重的藥物誘導性肝損傷（見【注意事項】）。2、上市後經驗：在阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片上市後臨床使用中有以下事件報告。由於為自發報告，人群數量未知，因此無法評估發生率。面板和皮下組織疾病：多形性紅斑。3、實驗室檢查結果：（1）中國的臨床研究：HALLMARKASIA（AI447036）中阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片治：療慢性丙型肝炎患者所觀察到的特定3-4級實驗室檢查異常列於表3。表3：阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片的HALLMARKASIA（AI447036）臨床研究中特定的3-4級實驗室檢查異常：引數異常發生率阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片n=159ALT升高（5.1×ULN）1%AST升高（5.1×ULN）2%總膽紅素升高（2.6×ULN）<1%13（8.2%）名受試者發生治療期間3/4級血小板降低。但這些受試者中，基線時均有2級血小板降低。上述患者中無人出現伴發性臨床症狀且無人因血小板減少症終止研究治療。本研究中觀察到的血小板計數變化被視為不具有臨床相關性，但與入組受試者的基線特徵具有相關性。（2）全球的臨床研究：阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片治療慢性丙型肝炎患者所觀察到的特:定3-4級實驗室檢查異常列於表4。表4：阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片的全球臨床研究中特定的3-4級實驗室檢查異常：異常發生率阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片n=1059引數ALT升高（≥5.1×ULN）5%AST升高（≥5.1×ULN）3%總膽紅素升高（≥2.6×ULN）<1%HALLMARKDUAL（AI447028）、HALLMARKNIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究的彙總資料。（見【臨床試驗】）

禁忌

本品與鹽酸達拉他韋片聯合使用時，鹽酸達拉他韋片的禁忌也同樣適用於本品（見鹽酸達拉他韋片說明書）。1、本品禁用於既往對阿舒瑞韋或本品中任何成份過敏的患者。2、本品禁用於中度或重度肝損害患者（Child-PughB或C，評分7或以上），及失代償期肝病患者（見【藥代動力學】）。3、本品禁止合用以下藥物：（1）硫利達嗪，其清除高度依賴於細胞色素P450酶2D6（CYP2D6），血漿濃度升高與嚴重室性心律失常和猝死有關。（2）強效或中效誘導細胞色素P450酶3A（CYP3A）的藥物，可能導致本品暴露量降低和療效缺失。（3）強效或中效抑制CYP3A的藥物，可能導致本品暴露量增加和毒性增加。（4）強效抑制有機陰離子轉運多肽（OATP）1B1的藥物，可能導致本品肝臟濃度降低和療效缺失。4、禁忌藥物包括但不限於表5中所列出的藥物（見【藥物相互作用】）。阿舒瑞韋抑制CYP2D6濃度增加可能導致心律失常或猝死：抗精神病藥：硫利達嗪。合用藥物強效或中效誘導CYP3A可能導致阿舒瑞韋軟膠囊的病 毒學應答缺失：抗驚厥藥：苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥。抗感染藥：利福平、利福布汀、利福噴丁、奈夫西林。內皮素受體拮抗劑：波生坦。全身糖皮質激素：地塞米松。中藥：貫葉連翹（StJohn’swort）。HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑：依法韋侖、依曲韋林、奈韋拉平。催醒藥：莫達非尼。合用藥物強效或中效抑制CYP3A 阿舒瑞韋軟膠囊的濃度升高，可能增加肝臟相關不良事件的可能性和嚴重程度：抗真菌藥：氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑。抗感染劑：克拉黴素、紅黴素、泰利黴素。鈣通道阻滯劑：地爾硫卓、維拉帕米。HIV蛋白酶抑制劑：阿扎那韋、地瑞那韋/利托那韋、福沙那韋、茚地那韋、洛匹那韋/利托那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋。藥代動力學增強劑：Cobicistat或含Cobicistat的給藥方案強效抑制OATP1B1可能導致阿舒瑞韋軟膠囊的病毒學應答缺失：抗結核分枝桿菌藥：利福平。免疫抑制劑：環孢黴素。降脂藥：吉非貝齊。本表不是所有強效或中效CYP3A誘導劑/抑制劑或OATP1B1強效抑制劑的完整列表。

注意事項

1、一般注意事項：阿舒瑞韋軟膠囊不得作為單藥治療（見【適應症】和【用法用量】）。當阿舒瑞韋軟膠囊與鹽酸達拉他韋片聯用時，鹽酸達拉他韋片的警告和注意事項同樣適用。2、潛在的肝毒性：（1）應用含阿舒瑞韋軟膠囊方案治療的患者，最初12周，應該至少每2周監測一次肝酶，之後每4週一次，直至治療完成。出現任何ALT和AST水平升高的趨勢都需要更頻繁地監測。如果治療中ALT水平升高≥10倍ULN，則應該立即終止治療且不再使用。（2）在含阿舒瑞韋軟膠囊治療方案的2期和3期臨床研究中觀察到了ALT和AST升高。某些情況下ALT/AST升高伴有肝功能損傷（透過伴隨總膽紅素增高提示），伴或不伴發熱或嗜酸性粒細胞增多。應用含阿舒瑞韋軟膠囊的方案治療時，可能出現嚴重的藥物誘導性肝損傷。在一項阿舒瑞韋、鹽酸達拉他韋及Beclabuvir（一種非核苷類HCVNS5B抑制劑）聯合用藥的臨床試驗中，觀察到1例肝硬化受試者在接受治療第6周時出現4級ALT升高，膽紅素升高，並伴發肝性腦病。（3）阿舒瑞韋軟膠囊聯合鹽酸達拉他韋片治療的全球臨床研究中，ALT和AST升高達至少5倍ULN的發生率分別為4%和3%，膽紅素升高達至少2.6倍ULN的發生率為99%）且分子量高於700，因此透析不太可能顯著地減少藥物血漿濃度。

藥物相互作用

1、其它藥物對本品的可能影響：CYP3A參與阿舒瑞韋的消除過程。因此，中效或強效CYP3A誘導劑可降低阿舒瑞韋的血漿濃度，且中效或強效CYP3A抑制劑可增加阿舒瑞韋的血漿濃度。2、本品對其它藥物的可能影響：阿舒瑞韋是一種中效CYP2D6抑制劑、一種OATP1B1/1B3-以及P-gp-介導轉運的抑制劑、一種弱效CYP3A誘導劑。本品與這些酶或轉運蛋白的底物合用時應謹慎，應對治療效應和不良反應進行密切監測。

藥理作用

藥品為前列腺素合用抵制劑，具有抗炎、鎮痛作用。區域性應用，其有效成份可穿透面板到達炎症區域，使炎性腫脹減輕、疼痛緩解。

藥代動力學

1、在健康成人受試者和慢性丙型肝炎病毒感染受試者中評價了阿舒瑞韋的藥代動力學特徵。慢性丙型肝炎病毒感染的受試者中，阿舒瑞韋100mg每日兩次聯合鹽酸達拉他韋多次給藥後，阿舒瑞韋的穩態幾何平均（CV%）Cmax為642（64.2）ng/mL，AUC0-12h為1910（76.3）ng·h/mL，Cmin為45（83.3）ng/mL。2、吸收和生物利用度：（1）慢性丙型肝炎病毒感染受試者中，阿舒瑞韋於1到4小時之間達到血漿峰濃度。阿舒瑞韋的Cmax、AUC和Cmin約以劑量比例的方式增加。健康受試者每日兩次給藥，7天后達到穩態。採用人Caco-2細胞進行的體外研究表明，阿舒瑞韋是一種P-gp底物。阿舒瑞韋軟膠囊的絕對口服生物利用度為9.3%。（2）食物對口服吸收的影響：健康受試者進食高脂肪餐（約1000kcal，約50%來自脂肪）時給藥阿舒瑞韋100mg軟膠囊，其吸收率增加（相對於禁食條件），但對阿舒瑞韋的整體生物利用度沒有具有臨床意義的影響，其Cmax和AUC分別增加34%和20%。伴隨食物給藥阿舒瑞韋的Tmax為給藥後1.5小時，而空腹給藥為2.5小時。3、分佈：在研究的劑量範圍之內（200-600mg每日兩次），慢性丙型肝炎病毒感染受試者中阿舒瑞韋的蛋白結合率大於99%，且不具有劑量依賴性。採用HEK-293細胞進行的體外研究表明，阿舒瑞韋是一種肝攝取轉運蛋白OATP1B1和2B1底物。受試者口服給藥阿舒瑞韋軟膠囊100mg，隨後靜脈注射14C-阿舒瑞韋100μg，估算的穩態時分佈容積為194L。4、代謝：體外研究證明，阿舒瑞韋主要經CYP3A介導進行氧化代謝。5、消除：健康受試者單次口服給藥14C-阿舒瑞韋后，糞便中回收了總放射性的84%（主要為代謝物），尿液中回收小於1%（主要為代謝物）。阿舒瑞韋消除的主要途徑是代謝。糞便回收中原型阿舒瑞韋佔劑量的7.5%。人體迴圈血漿中放射性大多數為原型阿舒瑞韋，人體血漿中可檢測到少量次要代謝物（低於重複給藥後阿舒瑞韋及代謝物總暴露量的10%）。人體膽汁中檢測到阿舒瑞韋及其代謝物。健康受試者多次給藥阿舒瑞韋后，其終末消除半衰期範圍為17到23小時。受試者口服阿舒瑞韋軟膠囊100mg，隨後靜脈注射14C-阿舒瑞韋100µg，估算的阿舒瑞韋總清除率為49.5L/h。6、特殊人群：（1）腎損害：作為固定劑量複方片劑（阿舒瑞韋/鹽酸達拉他韋/Beclabuvir）的3個組分之一，在非慢性丙型肝炎病毒感染的正常腎功能受試者（CrCL>90mL/min，採用Cockcroft-GaultCrCL公式確定）、輕度（CrCL60到<90mL/min）、中度（CrCL30到<60mL/min）或重度（CrCL<30mL/min）腎損害且未進行血液透析受試者、接受血液透析的終末期腎病（ESRD）受試者中研究了多次給藥阿舒瑞韋的藥代動力學特徵。與正常腎功能受試者相比，輕度、中度和重度腎損害受試者中估算的阿舒瑞韋Cmax分別高29%、65%和88%，阿舒瑞韋AUC分別高33%、76%和103%。與正常腎功能受試者相比，輕度、中度和重度腎損傷受試者中估算的未結合阿舒瑞韋Cmax分別高37%、87%和119%，未結合阿舒瑞韋AUC分別高41%、99%和137%。與腎功能正常受試者相比，需要血液透析的ESRD受試者血液透析後不久阿舒瑞韋Cmax降低11%，AUC減少16%。與腎功能正常受試者相比，需要透析的ESRD受試者透析後不久未結合阿舒瑞韋Cmax和AUC分別減少2%和6%。見【用法用量】。（2）肝損害：與沒有肝損害的受試者相比，在輕度（Child-PughA）、中度（Child-PughB）和重度（Child-PughC）肝損害的非慢性丙型肝炎病毒感染受試者中評價了阿舒瑞韋的藥代動力學特徵。受試者接受阿舒瑞韋200mg（未上市硬膠囊）每日兩次連續7天。輕度肝損害對阿舒瑞韋的藥代動力學有輕微影響。與沒有肝損害的受試者相比較，中度肝損害受試者（分別為5.0、9.8和32.9倍）或重度肝損害受試者（分別為22.9、32.1和76.5倍）阿舒瑞韋的穩態暴露量（Cmax、AUCTAU和Cmin）明顯升高。尚未確定適合中度或重度肝損害患者的阿舒瑞韋劑量（見【用法用量】和【禁忌】）。（3）老年人：阿舒瑞韋軟膠囊臨床研究資料的群體藥代動力學分析表明，年齡是對阿舒瑞韋表觀口服清除率（CL/F）具有顯著統計學意義的協變數，但年齡對阿舒瑞韋暴露量的影響程度不具有臨床意義（參見【老年用藥】）。（4）兒童和青少年：在兒童患者中尚未評價阿舒瑞韋軟膠囊的藥代動力學（見【兒童用藥】）。（5）性別：阿舒瑞韋軟膠囊臨床研究資料的群體藥代動力學分析表明，性別是對阿舒瑞韋表觀分佈容積（Vc/F）具有顯著統計學意義的協變數，但性別對阿舒瑞韋暴露量的影響程度不具有臨床意義。（6）種族：阿舒瑞韋軟膠囊臨床研究資料的群體藥代動力學分析表明，種族是對阿舒瑞韋CL/F具有顯著統計學意義的協變數，日本人和非日本的亞洲人受試者與白人受試者相比有更高的阿舒瑞韋暴露量。然而，種族對阿舒瑞韋的藥代動力學無臨床意義的影響。

貯藏方法

25℃以下避光儲存於原包裝中。

有效期

24個月