康柏西普眼用注射液 - 西藥

康柏西普眼用注射液，西药名。为眼科用药。用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）；继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤；治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)引起的视力损害。

成分

本品主要成分為康柏西普。

性狀

本品為白色或類白色澄清液體。

適應症

本品適用於治療： 1、新生血管性（溼性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）。 2、繼發於病理性近視的脈絡膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷。 3、治療糖尿病性黃斑水腫(DME)引起的視力損害。

規格

10mg/ml，0.2ml/支。

用法用量

本品應在有資質的醫院和眼科醫師中使用。醫院應具備該疾病診斷和治療所需的相關儀器裝置和條件，由具備確診新生血管性（溼性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）和繼發於病理性近視的脈絡膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷的能力和豐富的玻璃體腔內注射經驗的眼科醫生進行診斷和治療操作。 1、一般給藥資訊：本品僅用於經玻璃體腔內注射給藥。 2、新生血管性（溼性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）： 推薦給藥方案為：推薦劑量為每次0.5mg（相當於0.05ml的注射量），初始3個月，每個月玻璃體腔內給藥1次，之後每3個月玻璃體腔內給藥1次。或者，在初始3個月連續每月玻璃體腔內給藥1次，之後按需給藥。這種方案需要患者每月隨訪，由眼科醫師根據患者的視力和影像學結果，評估是否因活動性病變而需要再次給藥治療。初始連續給藥3次後，按需給藥與每3個月給藥1次相比，需要更多的隨訪和檢查，但患者可能在更合理的給藥次數情況下獲得更佳的治療效果。治療期間應關注患者視力變化情況，如果出現顯著的視力下降，患者應根據眼科醫師的評估進一步接受本品注射治療。兩次注射之間的間隔時間不得小於1個月。 3、繼發於病理性近視的脈絡膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷： 推薦的給藥方案為：推薦劑量為每次0.5mg（相當於0.05ml的注射量），初始3個月，連續每月玻璃體腔內給藥1次，之後按需給藥。按需給藥方案需要患者每月隨訪，由眼科醫師根據患者的視力和影像學結果，評估是否因活動性病變而需要再次給藥治療。治療期間應關注患者視力變化情況，兩次注射之間的間隔時間不得小於1個月。 （1）給藥方法： ①術前準備：在玻璃體腔內注射給藥前，應對患者的既往病史進行全面的評估，以評估其發生高敏反應的可能性。本品必須在無菌條件下進行玻璃體腔內注射，其中包括採用外科手術的手部消毒、無菌口罩、無菌手套、無菌手術單和無菌開瞼器（或類似器具）。注射前必須給予患者適當的麻醉劑和眼區域性用廣譜抗生素。注射前消毒眼周面板、眼瞼和眼球表面。 ②藥品準備：本品為一次性無菌中性硼矽玻璃管制注射劑瓶（西林瓶）包裝。應在給藥前進行康柏西普眼用注射液外觀檢查，如發現藥物有微粒、渾濁、變色，則不能使用。玻璃體腔內注射操作應採用30G一次性無菌注射針頭。請嚴格按照使用說明進行本品配置操作。 ③注射操作：囑患者朝遠離注射部位的方向注視；距角鞏膜緣3.5-4.0mm的範圍進針，應傾斜緩慢刺入鞏膜，針尖朝向眼球中心（避免傷及晶狀體）。小心緩慢推完藥液。拔出針頭，使用棉籤壓迫穿刺孔防止藥液反流。 每支康柏西普眼用注射液只能用於一隻眼的單次治療。儘量避免同一患者雙眼同時治療，如果必須進行，應當重新消毒，更換藥物和注射器具。 （4）注射後： 注射結束時結膜囊內可滴入抗生素。注射後一週內應對患者進行監測；叮囑患者出現眼部疼痛或不適、眼紅加重、畏光或視力下降等症狀時，及時向醫師報告。 4、特殊人群用藥： （1）腎損害：尚無相關研究。由於全身暴露可忽略不計，無須採取特別措施。 （2）肝損害：尚無相關研究。由於全身暴露可忽略不計，無須採取特別措施。 （3）兒童與青少年（18歲以下）：尚無相關的安全與有效性資料。 （4）老年患者：無需調整劑量。

不良反應

1、臨床試驗資料 （1）新生血管性（溼性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）： 在4項以新生血管性（溼性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）患者為研究人群的臨床試驗（HOPE、BRIDGE、AURORA和PHOENIX）中，共292例患者接受康柏西普眼用注射液治療，試驗中最常見的不良反應為：注射部位出血、眼內壓增高和結膜充血，這3種不良反應均由玻璃體腔內注射引起，且程度較輕，大多數無需治療即可恢復。其他的不良反應包括結膜炎、視覺靈敏度減退、玻璃體飛蛾症、白內障、視網膜出血、玻璃體混濁、術後炎症、角膜上皮缺損等，極少數患者出現視物變形症、眼炎症、乾眼症、過敏性結膜炎、黃斑水腫、注射部位損傷、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、葡萄膜炎、視網膜破裂、眼充血、眼內炎、眼痛等偶發的不良反應。 （2）繼發於病理性近視的脈絡膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷 在一項以繼發於病理性近視的脈絡膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷為研究人群的III期臨床試驗中，共171例患者接受康柏西普眼用注射液治療。治療組在整個試驗期間最常見的不良反應為注射部位出血和眼內壓增高，這2種不良反應程度都為輕度，且均由玻璃體腔內注射引起，大多數患者無需治療即可恢復。其他的不良反應包括眼內炎、非傳染性（非感染性）眼內炎、眼痛、角膜沉積物、眼壓降低、眼炎症等，極少數患者出現注射部位水腫、視網膜出血、玻璃體出血、玻璃體飛蛾症、玻璃體疾病、結膜炎、前房炎症、視覺靈敏度減退等偶發的不良反應。 2、上市後監測資料： 根據一項上市後5千多例的回顧性安全性研究，和截止2015年11月26日臨床用藥的自發性安全報告，監測到的多數不良反應與臨床試驗中觀察到的一致。此外，還有少量新發現的不良反應包括： （1）眼區域性不良反應：視網膜脫離、玻璃體腔積血、角膜上皮脫離、前房混濁、視網膜出血、玻璃體腔內異物、眼異物感、眼瞼水腫、眼睛不適、結膜水腫和角膜水腫。 （2）全身不良反應：骨骼肌肉疼痛和帶狀皰疹、過敏（皮疹、蕁麻疹）、偏頭痛。以及新發現的不良事件：心前區不適1例，尚不能確定其與藥物的相關性。 3、相同作用機制產品相關安全性風險： 根據相同作用機制產品的公開報道和文獻，接受抗VEGF治療的安全性風險還包括： （1）常見的眼部不良反應：玻璃體脫離、視覺障礙、玻璃體漂浮物、結膜出血、眼部刺激、眼異物感、流淚增加、瞼緣炎、眼瘙癢、視網膜變性、視網膜異常、視網膜色素上皮脫離、視網膜色素上皮撕裂、視力下降、玻璃體異常、後囊膜混濁、點狀角膜炎、角膜上皮擦傷、前房閃輝、視力模糊、眼部出血、眼分泌物、閃光幻覺、畏光、眼瞼痛、核性白內障、後囊下白內障、皮質性白內障、角膜糜爛等。 （2）不常見的眼部不良反應：晶狀體混濁、失明、前房積膿、前房出血、角膜病、虹膜粘連、角膜皺褶、注射部位刺激、眼瞼刺激等。 （3）部分受試者出現了皮疹、蕁麻疹、瘙癢和紅斑等過敏反應。 4、免疫原性： 同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現免疫反應的可能。免疫原性資料高度依賴於檢測方法的靈敏性和特異性。 在康柏西普眼用注射液的I-II期臨床研究中，採用光學表面等離子共振(SurfacePlasmonResonance,SPR)技術，共檢測63例受試者的450份給藥前後的血清樣品，未檢測出明確的、針對康柏西普的特異性抗體。在以上研究中，共有4例患者發現可疑的陽性訊號，其中2例患者用藥後的血清抗-康柏西普抗體響應值低於用藥前；另外2例採用梯度濃度法對抗-康柏西普抗體進行再次測量，結果顯示沒有濃度相關性，可能均為非特異結合，但提示應關注患者接受康柏西普眼用注射液治療後的免疫反應。

禁忌

1、對於康柏西普或藥品成分中任何一種輔料過敏的患者禁用。過敏反應可引發嚴重的眼內炎症反應。 2、眼部或眼周感染的患者禁用。 3、活動性眼內炎症患者禁用。

注意事項

1、玻璃體腔內注射，包括本品注射，與眼內炎、眼內感染、孔源性視網膜脫離、視網膜撕裂和醫源性外傷性白內障有關（參見【不良反應】）。本品注射時必須採用合格的無菌注射技術。此外，注射後一週內應監測患者的情況，以便早期發現感染並治療。眼科醫師應指導患者在出現任何提示有眼內炎的症狀或任何上述提到的事件時，立即報告給醫師。 2、本品注射後60分鐘（根據本品臨床研究情況描述）內可觀察到眼內壓升高（參見【不良反應】）。因此須同時對眼內壓和視神經乳頭的血流灌注進行監測和適當治療。雖然在康柏西普的臨床試驗階段尚未觀測到動脈血栓栓塞事件，同型別藥物國外大規模臨床試驗結果也顯示，接受玻璃體腔內注射血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑的治療組和假注射對照組，動脈血栓栓塞事件的發生率是相近的，但是使用血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑後，存在潛在的動脈血栓栓塞風險。 3、有文獻報道顯示，長期高頻率的使用抗VEGF藥物，有少數患者有可能出現地圖樣萎縮，提示長期過度使用本品也有出現地圖樣萎縮的可能。因此主治醫師應謹慎評價對這些患者使用本品治療是否合適，以及治療益處是否超過了潛在的風險。 4、同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現免疫反應的可能。 5、尚未開展雙眼同時使用本品治療的安全性和有效性研究。如果雙眼同時接受治療，可能會使全身暴露量升高，從而導致全身不良事件的風險升高。 6、本品不得與其他抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物同時使用（全身或區域性使用）。 7、出現下述情況，應暫停給藥，且不得在下次計劃給藥時間之前恢復給藥： （1）與上次的視力檢查相比，最佳矯正視力（BCVA）的下降≥30字母。 （2）眼內壓≥30mmHg。 （3）視網膜撕裂。 （4）涉及中心凹中央的視網膜下出血，或出血面積佔病灶面積的50%或更多。 （5）在給藥前後的28天已接受或計劃接受眼內手術。 8、接受抗VEGF治療新生血管性（溼性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）之後，視網膜色素上皮撕裂的風險因素包括大面積的和/或高度隆起的視網膜色素上皮脫離。在具有這些視網膜色素上皮撕裂風險因素的患者中開始本品治療時應謹慎。 9、孔源性視網膜脫離，3期/4期黃斑裂孔患者應中斷治療。 10、本品治療可引起短暫的視覺障礙，這可能影響駕駛或機械操作的能力（參見【不良反應】）。出現這些症狀的患者在這些暫時性的視覺障礙副作用消退前不能駕駛或進行機械操作。 11、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：:目前尚無本品在妊娠婦女中使用的資料。尚不清楚妊娠婦女使用本品是否會對胎兒造成傷害，或者會影響生育能力。故本品不得用於妊娠婦女，除非預期利益超過其對於胎兒的潛在風險時才可考慮使用。 （2）有生育力的婦女：有生育能力的婦女應在治療期間採取有效的避孕措施。 （3）哺乳：不清楚本品是否分泌入人乳汁中。作為預防性措施，建議患者在本品治療期間不要哺乳。 12、兒童用藥：尚未進行該項研究，且無可靠參考文獻。 13、老年用藥： 在已開展的臨床試驗中，接受本品治療的患者平均年齡為66.27±8.26歲，約53.7%的患者年齡≥65歲，約19.7%的患者年齡≥75歲。在這些試驗中，隨著年齡增加，沒有發現本品的有效性或安全性出現顯著差異。 14、藥物過量：尚未進行該項研究，且無可靠參考文獻。如果出現藥物過量，應監測眼內壓並治療（如果主治醫師認為有必要時）。

藥物相互作用

如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請諮詢醫師或藥師。

藥理作用

血管生長因子A（VEGF-A）和胎盤生長因子（PlGF）是血管生長因子家族中的成員，在啟用受體後會導致新生血管生成並影響血管通透性。康柏西普是VEGF受體-抗體重組融合蛋白，能競爭性的抑制VEGF與受體結合並阻止VEGF家族受體的啟用，從而抑制內皮細胞增殖和血管新生。

毒理作用

1、重複給藥毒性試驗：猴玻璃體注射給予0.5mg/眼的康柏西普眼用注射液，每2周給藥一次，連續給藥10周，結果未見明顯毒性反應。 2、生殖毒性： SD大鼠生育力和早期胚胎髮育毒性試驗：大鼠靜脈注射康柏西普眼用注射液0.08、0.6、5mg/kg，每2天1次，雄鼠各劑量組未見明顯異常改變。雌鼠5mg/kg組出現生育力及胚胎髮育毒性，主要表現為胎盤重量降低，黃體形成和功能異常，黃體/濾泡囊腫，受孕率及妊娠率降低，活胎數降低，著床前/後丟失率及總丟失率升高。對雌鼠生育力及胚胎髮育的未見不良反應劑量水平（NOAEL）為0.6mg/kg。 3、SD大鼠胚胎和胎仔發育毒性試驗：雌性大鼠在妊娠第6-16天靜脈注射康柏西普眼用注射液0.08、0.6、5mg/kg，每2天1次，各劑量組未觀察到母體毒性。0.6、5mg/kg組可見胎仔發育毒性，主要表現為死胎孕鼠百分率升高，5mg/kg組可見胎鼠肋骨曲折發生率升高。對胎仔的NOAEL為0.08mg/kg。 4、紐西蘭兔胚胎和胎仔發育毒性試驗：雌性兔在妊娠第6-18天靜脈注射康柏西普眼用注射液0.024、0.12、0.6、3mg/kg，每3天1次，各劑量組未觀察到母體毒性。3mg/kg組可見胚胎髮育毒性，主要表現為活胎數降低，早期吸收胎、吸收胎總數、著床後丟失率、有吸收胎孕兔百分率較對照組升高，有少量胎兔出現骨骼發育遲緩。各劑量組均未見致畸性。對胚胎形成及胎仔致畸性影響的NOAEL為0.6mg/kg。 5、尚無康柏西普非臨床遺傳毒性和致癌性的相關資料。

藥代動力學

1、康柏西普眼用注射液透過玻璃體腔內注射主要在區域性發揮作用。玻璃體腔內的康柏西普劑量很低，而且作為142kD的生物大分子，很難透過正常的血眼屏障，因此在絕大多數患者的大多數採血點，均無法檢出藥物。 2、在單次給藥I期試驗中，0.5mg、1.0mg和2.0mg劑量組Tmax分別為19.0±15.4h、68.0±62.9h、75.5±59.8h，Cmax分別為5.9±7.2ng/mL、10.3±8.1ng/mL、13.9±11.1ng/mL，T1/2分別為109.7±85.0h、101.3±81.8h和118.2±129.0h，AUC(0-∞)分別為583.8±129.0ng/mL•h、1804.5±577.4ng/mL•h和2522.6±1235.3ng/mL•h。 3、在多次給藥的藥代動力學研究中，0.5mg和2.0mg組受試者單次和多次玻璃體腔內給藥後，主要藥動學引數基本無差異。

貯藏方法

2-8℃避光儲存和運輸，不得冷凍。

有效期

18個月