辛伐他汀 - 西藥

辛伐他汀，西药名。为降血脂药。用于高胆固醇血症；也可用于冠心病二级预防。辛伐他汀片、辛伐他汀分散片、辛伐他汀胶囊为医保甲类；辛伐他汀滴丸为非医保。

成分

本品主要成份為辛伐他汀。

性狀

（1）辛伐他汀片：白色或類白色片或薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。（2）辛伐他汀分散片：白色或類白色片。（3）辛伐他汀膠囊：內容物為白色或類白色顆粒或粉末。（4）辛伐他汀滴丸：類白色丸。

適應症

1、用於高膽固醇血癥，飲食療法及其他非藥物治療效果欠佳時，可應用辛伐他汀降低原發性高膽固醇血癥患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。辛伐他汀同時可升高高密度脂蛋白膽固醇並因此降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇以及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。在合併患高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的病人，且高膽固醇血癥為主要異常時，降低升高的膽固醇水平。 2、對冠心病患者，辛伐他汀適用於：減少死亡的危險性；減少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險性；減少心肌血管再通手術（冠狀動脈搭橋術及經皮氣囊冠狀動脈成形術）；延緩動脈粥樣硬化的進展，包括新病灶及全堵塞的發生。

規格

（1）辛伐他汀片：5mg；10mg；20mg；40mg。（2）辛伐他汀分散片：5mg；10mg；20mg；40mg。（3）辛伐他汀膠囊：5mg；10mg；20mg；40mg。（4）辛伐他汀滴丸：5mg。

用法用量

辛伐他汀片、辛伐他汀分散片、辛伐他汀滴丸： 口服。 1、高膽固醇血癥：一般始服劑量為每天10mg，晚間頓服。對於膽固醇水平輕至中度升高的患者，始服劑量為每天5mg。若需調整劑量則應間隔四周以上，最大劑量為每天40mg。當低密度脂蛋白膽固醇水平降至75mg/dL（1.94mmol/L）或總膽固醇水平降至140mg/dL（36mmol/L）以下時，應減低辛伐他汀的服用劑量。 2、冠心病：冠心病患者可以每天晚上服用20mg作為起始劑量，如需要劑量調整，可參考以上說明（高膽固醇血癥）。 3、協同治療：辛伐他汀單獨使用或與膽酸螯合劑協同應用時均有效。對於已同時服用免疫抑制劑類藥物的患者，辛伐他汀的推薦劑量為每天10mg。 4、腎功能不全：由於辛伐他汀由腎臟排洩不明顯，故中度腎功能不全患者不必調整劑量，對於嚴重腎功能不全的患者（肌肝清除率<30ml/min），如使用劑量超過每天10mg時應慎重考慮，並小心使用。 辛伐他汀膠囊： 口服。成人常用量：10-20mg，每日1次，晚餐時服用。劑量可按需要調整，但最大劑量不超過每日80mg。

臨床應用及指南

1、姜公長透過辛伐他汀聯合阿司匹林治療腦血栓的效果及對神經功能缺損的影響，得出結論阿司匹林聯合辛伐他汀對腦血栓形成有顯著影響，能減少頸動脈斑塊的面積和厚度與神經缺陷，提高患者的日常生活能力。（當代醫學，2019，25(29):84-86.） 2、羅挺透過辛伐他汀治療腦血栓患者的臨床效果，得出結論辛伐他汀治療腦血栓患者效果明顯，安全性高，可有效改善患者的血液流變學指標。（醫療裝備，2019，32(19):86-87.） 3、叢梅透過辛伐他汀聯合氯吡格雷治療不穩定型心絞痛的臨床觀察，得出結論採用辛伐他汀聯合氯吡格雷治療不穩定型心絞痛，臨床效果顯著，有推廣價值。（中西醫結合心血管病電子雜誌，2018，6(35):42.）

不良反應

1、辛伐他汀一般耐受性良好，大部分副作用輕微且為一過性。在臨床對照實驗中只有少於2%的病人因辛伐他汀的副作用而中途停藥。 2、在已有對照組的臨床實驗中不良反應（分為可能、可疑或肯定）與藥物有關的發生率大於或等於1%的有腹痛、便秘、胃腸脹氣，發生率在0.5%-0.9%的不良反應有疲乏無力、頭痛。發現肌病的報告很罕見。 3、下列不良反應的報告曾出現在無對照組臨床試驗或上市後的應用中：如噁心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫髮、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發生，橫紋肌溶解和肝炎有報導。 4、包括下列一項或多項特徵的明顯過敏反應綜合症罕有報導：血管神經性水腫、狼瘡樣綜合症、風溼性多發性肌痛、脈管炎、血小板減少症、嗜酸細胞減少症、關節炎、關節痛、蕁麻疹、發燒、發熱、潮紅、呼吸困難，以及不適。 5、他汀類藥品的上市後監測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發糖尿病、血糖控制惡化的報告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。 6、上市後經驗：他汀類藥品的國外上市後監測中有罕見的認知障礙的報道，表現為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥後即可恢復。 7、實驗室檢查發現，血清轉氨酶顯著和持續性升高的情況罕有報導。肝功能檢查異常為輕微或一過性的。來源於骨骼肌部分的血清肌酸激酶（CK）升高的情況已有報告。

禁忌

1、對本品任何成份過敏者。 2、活動性肝病或無法解釋的血清轉氨酶持續升高者。 3、懷孕及哺乳期婦女。 4、禁止與四氫酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。

注意事項

1、肝臟作用： （1）在臨床實驗中，有少數服用辛伐他汀的患者有顯著的血清轉氨酶持續升高（超過正常值3倍以上）的現象。但停藥後，則轉氨酶可回覆至治療前水平，但無黃疸或其它有關的臨床症狀或體徵，亦無過敏現象。建議在治療前對於轉氨酶有升高現象的患者應加強檢查並多加留意。如果病人的轉氨酶有繼續升高的表現，特別是轉氨酶升高超過正常值三倍以上並保持持續，則應立即停藥。 （2）推薦應在開始他汀類藥物治療前進行肝酶檢查，此後有臨床指徵再行監測。他汀類藥物的上市後的嚴重肝臟損害較少見，且在個體病人中無法預測。若在治療過程中出現有臨床指徵的嚴重的肝臟損害，和/或高膽紅素血癥，和/或黃疸，則應立即停藥。如果未找到這些指徵出現的可能的病因，則不能重新開始用藥。注意肌肉可能會釋放谷丙轉氨酶（ALT），伴隨著肌酸激酶（CK）升高谷丙轉氨酶（ALT）升高可能為肌病。 （3）本藥應慎用在大量飲酒和/或有肝病歷史的病人。有活動性肝病或無法解釋的轉氨酶升高者應禁用辛伐他汀。 （4）與其他降脂藥相同，應用辛伐他汀治療的患者轉氨酶中等程度升高（低於正常值三倍的情況）亦有報導。這些變化通常在應用辛伐他汀治療後不久即有出現，但一般為一過性且不伴隨任何症狀，所以不必停藥。 2、肌肉反應： （1）應用辛伐他汀治療的患者普遍有肌酸激酶（CK）：（來自骨骼肌）輕微的一過性升高，但這些並無任何臨床意義。 （2）對於有瀰漫性的肌痛，肌軟弱或/和顯著的肌酸激酶（CK）升高（大於正常值十倍以上）的情況應考慮為肌病。因此應要求病人若發現有不可解釋的肌痛，肌軟弱或肌無力應立即告訴醫生。若發現肌酸激酶（CK）顯著上升或診斷或懷疑肌痛，應立即停止辛伐他汀的治療。 （3）對於有急性或嚴重的條件暗示的肌病及有因橫紋肌溶解而導致二次急性腎衰竭傾向的病人應停止羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑的治療。 （4）辛伐他汀與下列藥物同時應用可增加肌病/橫紋肌溶解的危險。 （5）辛伐他汀不能與CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、紅黴素、克拉黴素、泰利黴素、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋和奈法唑酮），環孢菌素、達那唑、吉非羅齊聯合使用；與維拉帕米、地爾硫卓聯合用藥時，辛伐他汀的劑量不應超過每天10mg；與胺碘酮、氨氯地平和雷諾嗪聯合用藥時，辛伐他汀的劑量不應超過每天20mg；與其他貝特類（非諾貝特除外）或降脂劑量（≥每天1g）的煙酸聯合用藥時，辛伐他汀的劑量超過每天20mg時應注意肌病/橫紋肌溶解的不良反應，辛伐他汀的劑量不應超過每天80mg。同時服用夫西地酸和辛伐他汀的病人應該密切監測，可能要考慮暫時中止辛伐他汀治療。 3、眼科檢查：即使在沒有任何藥物治療時，隨著年齡增長晶狀體混濁的發病率亦會增加，長期臨床研究資料顯示，辛伐他汀對人體晶狀體無不良作用。 4、純合子型家族性高膽固醇血癥：由於純合子型家族性高膽固醇血癥的患者低密度脂蛋白（LDL）受體的完全缺乏的緣故，辛伐他汀對此類病人的治療效果不大理想。 5、高甘油三酯血癥：辛伐他汀只有中等程度降低甘油三酯的效果，而不適合治療以甘油三酯升高為主的異常情況（如I、IV及V型高脂血症）。 6、對酒精飲用量過大和/或有既往肝臟病史的患者，應謹慎使用本品。 7、血糖異常：血糖異常為他汀類新的不良反應，如果患者出現多尿、多飲、多食、疲乏等懷疑與糖尿病或血糖紊亂有關的症狀，立即向醫生諮詢，以明確病因並採取適當的處理措施。建議使用他汀類的糖尿病患者密切監測血糖狀況，如果出現血糖控制惡化，應立即就診。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦用辛伐他汀的資料尚無。 （2）孕婦禁用辛伐他汀。因為動脈粥樣硬化是慢性過程，所以妊娠期停用降脂藥對治療原發性高膽固醇血癥的遠期效果影響甚少。而且，膽固醇及其生物合成途徑的其他產物是胎兒發育的必需成份，包括類固醇和細胞膜的合成。因為羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽固醇的合成，而且也可以降低膽固醇生物合成通路的其它產物。所以孕婦女服用辛伐他汀可能有損於胎兒。 （3）在育齡婦女中，辛伐他汀只能用於那些懷孕可能性很少的婦女。 （4）若婦女在服藥過程中懷孕，則應停用辛伐他汀並告知對胎兒可能造成的損害。 （5）哺乳婦女：目前還不瞭解辛伐他汀及其代謝產物是否經人乳分泌，因為許多藥物經人乳分泌且因本品潛在的嚴重副作用，服用辛伐他汀的婦女不宜給予母乳。 9、兒童用藥：兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。辛伐他汀目前不推薦給兒童服用。 10、老年用藥：在老年患者（大於65歲），應用辛伐他汀的對照臨床試驗中，其對於降低總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）膽固醇的效果與其他人群的結果相同，而副作用和試驗室檢查異常的出現頻率亦無明顯增多。 11、藥物過量：尚未明確。

藥物相互作用

1、當辛伐他汀與其他在治療劑量下對細胞色素P4503A4有明顯抑制作用的藥物（如：環孢菌素、米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、紅黴素、克拉黴素和奈法唑酮）或纖維酸類衍生物或煙酸合用時，導致橫紋肌溶解的危險性增高。 2、本品與羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑合併用藥會增加肌病的發生率和嚴重程度，這些藥物包括吉非羅齊和其他貝特類（非諾貝特除外），以及降脂劑量的煙酸（大於等於1g/d）。此外，血漿中高水平的羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑的活性增高也會增加肌病的危險。辛伐他汀和其他羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑由細胞色素P450的同功酶3A4所代謝。數種在治療劑量對此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑的血藥水平，並因而增加肌病的危險。這些藥物包括環孢菌素、四氫萘酚類、鈣通道阻滯劑米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑及其他抗真菌唑類、大環內酯類抗生素紅黴素和克拉黴素，以及抗抑鬱藥奈法唑酮。 3、葡萄柚汁含有一種或多種抑制CYP3A4的成份，能增加經CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。常規飲用量（每日一杯250ml）所產生的影響很小（透過測定濃度-時間曲線下面積，血漿HMG-CoA還原酶抑制活性增加了13%）且無臨床意義。然而，在辛伐他汀治療期間，大量的飲用（每日超過1升）則顯著增加血漿HMG-CoA還原酶抑制劑的活性，應加以避免。 4、香豆類衍生物：臨床研究曾發現辛伐他汀能中度提高香豆類抗凝劑的抗凝效果。故成人早期應用抗凝血治療及並用辛伐他汀時應多次檢查凝血酶原時間，籍此確定凝血酶原時間沒有顯著改變。當服用香豆類衍生物的病人，已有一個穩定的凝血酶原時間後，仍推薦在固定的期間內繼續作凝血酶原時間的監察。如果辛伐他汀的劑量有變動，應同樣執行以上的程式。在未服用抗凝血劑的病人中，辛伐他汀治療從未有報導對出血或凝血酶原時間有影響。 5、與他汀類可能產生相互作用的藥物包括：HIV蛋白酶抑制劑（如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋）、唑類抗真菌藥（如伊曲康唑、酮康唑）、大環內酯類抗感染藥（如紅黴素、克拉黴素、泰利黴素）、貝特類調脂藥（如吉非貝特、苯扎貝特）、煙酸、奈法唑酮、環孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。

藥理作用

1、本品為3-羥基-3-甲基-戊二醯-輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑，抑制內源性膽固醇的合成，為降血脂藥。 2、辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。低密度脂蛋白（LDL）由極低密度脂蛋白（VLDL）生成，主要透過與LDL受體結合代謝。辛伐他汀降低LDL的作用機制在於降低VLDL膽固醇濃度和LDL受體的誘導作用，從而導致LDL-C的產生減少和/或分解代謝增加。 3、載脂蛋白B（ApoB）在辛伐他汀治療期間也有下降。因為每個LDL微粒包含一分子ApoB，而且在主要以LDL-C升高的病人（不伴隨VLDL升高）體內僅發現很少的ApoB，均提示辛伐他汀不僅透過降低LDL而降低膽固醇，而且減少外周的LDL微粒的濃度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯（TG），並升高HDL-C。辛伐他汀對於脂蛋白（α）、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標的影響尚不明確。

毒理作用

1、遺傳毒性：微生物致突變實驗（Ames），體外大鼠肝細胞鹼洗脫分析、哺乳動物V-79細胞正向致突變研究、體外CHO細胞染色體突變研究或體內小鼠骨髓細胞染色體突變分析實驗，均未發現致突變作用。 2、生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg，未見致畸性。兩劑量均達到人暴露體表面積（mg/m2）的3倍。然而，在另一個結構相關的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發現大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg（以病人劑量的AUC計，為人最大暴露水平的4倍）共34周，雄性大鼠生育力降低。但在隨後的一個雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周（精子發育的完整週期，包括附睪發育成熟）的生育力實驗中，未觀察到對生育力的影響。這兩個實驗顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時（這一劑量以體表面積計，比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍）觀察到輸精管變性（生精上皮的壞死和損傷）。狗服用10mg/kg/天（以AUC計約為人類暴露劑量80mg/天的2倍），可見與藥物相關的睪丸萎縮、精子產生減少、精母細胞變性和鉅細胞形成。尚不明確以上發現的臨床意義。 3、致癌性： （1）小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，時間為72周的致癌性實驗表明，平均血藥濃度分別高於人類口服80mg/kg/天平均血藥濃度的約1、4和8倍（以AUC作為總抑制活性）。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組，肝癌發生率顯著升高，雄性組最高發生率為90%。中和高劑量雌性組肝腺瘤的發生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發生率也顯著升高。高劑量雄性組與對照組相比，副淚腺（齧齒類動物眼睛的腺體）腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見對致癌性的影響。 （2）小鼠給予劑量達25mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用（透過AUC計算，平均血漿藥物濃度高於人口服80mg/kg/天辛伐他汀血藥濃度的一倍）。 （3）大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續兩年，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發生率有統計學意義地顯著升高，透過AUC計算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg/kg/天高11倍。 （4）大鼠連續兩年，劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究，發現肝細胞腺瘤和癌（在雌性的兩個劑量組和雄性100mg/kg/天組）。在雄性和雌性的兩個劑量組中甲狀腺濾泡細胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現甲狀腺腫瘤發生率增高。其血藥濃度（AUC）相當於人類每日劑量80mg/kg/天平均血漿藥物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。

藥代動力學

1、男性成人口服¹⁴C標記的辛伐他汀後，血漿總放射活性（辛伐他汀和¹⁴C-代謝物）達峰濃度時間為4小時，以後迅速降低，在給藥後12小時降至峰值的10%。在兩種動物進行了辛伐他汀口服給藥試驗，其口服給藥的絕對生物利用度約為85%。辛伐他汀經口服後對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高於其他非靶性組織，肝臟是辛伐他汀的主要作用部位，大部分辛伐他汀在肝臟被首過攝取，進入體迴圈的辛伐他汀低於服藥劑量的5%，而其中95%可與血漿蛋白結合。本品主要經膽汁排洩。 2、本品口服吸收良好，達峰時間為1.3-2.4小時，T_1/2為3小時。60%從糞便排出，13%從尿排出。治療2周可見療效，4-6周達高峰，長期治療後停藥，作用持續4-6周。

貯藏方法

遮光，密封，陰涼處（不超過20℃）儲存。

有效期

24個月