苯丙酮尿症的影像學表現

苯丙酮尿症的影像學表現

　　中華放射學雜誌2000年第34卷第6期

王武　張雪哲

關鍵詞：苯丙酮尿症（phenylketonuria, pku）

　　苯丙酮尿症（phenylketonuria, pku）是較常見的氨基酸代謝異常性疾病之一。本症系因先天性苯丙氨酸羥化酶缺乏，使苯丙氨酸羥化為酪氨酸的過程受阻，造成苯丙氨酸及其代謝產物在體內蓄積，引發一系列神經系統和骨骼結構損害，並在尿中出現大量苯丙氨酸及苯丙酮酸等物質，故稱苯丙酮尿症。主要表現為智慧低下、行為異常、排鼠味尿和癲癇發作。本病可以早期診斷，給予有效治療後，能明顯改善預後。筆者重點介紹該病的影像學表現，以及有關的遺傳、病理、臨床知識。

一、遺傳異常及發病機理

　　苯丙酮尿症為單基因遺傳病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。男女發病率相等^［1］。

　　苯丙氨酸為人體必需氨基酸，食入體內的苯丙氨酸一部分用於蛋白質合成，一部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下轉變為酪氨酸。此外，尚有少量苯丙氨酸經過次要的代謝途徑，經苯丙氨酸轉氨酶的轉氨作用產生苯丙酮酸、***等。pku患兒由於苯丙氨酸羥化酶基因突變，使苯丙氨酸羥化酶的活性減低，甚至缺失，苯丙氨酸不能羥化為酪氨酸而蓄積在血液和組織內，引起高苯丙氨酸血癥，從而引發一系列病理改變。由於苯丙氨酸的主要代謝途徑受阻，次要代謝途徑便增強，在轉氨酶的作用下，生成苯丙酮酸、***、苯乳酸等，這些代謝物蓄積在血液和腦脊液及組織中，並從尿中大量排出，產生有鼠尿氣味的苯丙酮尿^［2,3］。

二、病理改變及臨床表現

　　智力低下、行為異常和癲癇是本病的主要臨床症狀，但其發生機理尚未完全明瞭。moller等^［4］認為高濃度的苯丙氨酸及其代謝物：(1)抑制氨基酸向腦組織轉移，使腦內蛋白質合成減少，髓鞘形成障礙，還干擾骨基質蛋白質的合成。也抑制脂肪酸去飽和酶而影響腦苷脂代謝。(2)干擾腦的其他代謝途徑，使神經介質合成減少，如抑制色氨酸羥化酶和穀氨酸脫氫酶，使5-羥色胺和γ-氨基丁酸生成減少。多巴胺及黑色素的減少也可能與有關的酶受抑制有關。(3)直接影響維持正常腦功能的微環境系統以及血腦屏障功能等。這些都對腦的功能產生嚴重影響，甚至發生不可逆的腦損傷。

　　苯丙酮尿症患兒在出生4～9個月間出現智力發育遲緩。96%～99%未經治療的患兒出現智力低下。約25%患兒在18個月以前就出現癲癇。2／3患兒有輕微神經系統體徵，如：多動，肌張力增高，腱反射亢進等，嚴重者可有腦癱。部分患兒身高低於同齡兒。總的說來，智力低下比運動障礙嚴重得多。約90％患兒出生後面板和毛髮顏色逐漸變淺，虹膜色素減少。80%患兒身體有特殊的發黴樣或鼠尿樣氣味^［5］。

　　苯丙酮尿症患兒常見的小頭畸形，主要是髓鞘形成缺陷、腦白質體積明顯減少所致。同時還可有腦皮質分層不全，灰、白質囊性變和萎縮，黑質和藍斑色素消失等。本病患者黑色素減少的原因主要是異常代謝物阻抑了形成黑色素所需的酶。

　　根據臨床表現，苯丙酮尿症分為3型^［6,7］： (1)經典型：95%患兒為此型。1歲時出現明顯智力低下，並常有癲癇發作，錐體束徵陽性，面板白皙，毛髮淺黃，虹膜色淡，尿有鼠味，身高發育遲緩，孤獨內向。(2)重症型：1％～3％患兒於1歲時發生嚴重的腦損害，智力嚴重低下近於白痴，並出現腦癱。(3)一過性型：少部分患兒可表現為一過性高苯丙氨酸血癥，不造成明顯的神經系統傷害，不需治療。

三、影像學表現

　　儘管本症的病因明確，是由於苯丙氨酸及其代謝產物在體內蓄積，造成一系列神經系統和骨骼結構的損害，氫質子磁共振波譜分析（¹h mrs）也發現腦白質中苯丙氨酸及其代謝產物濃度升高^［8］，但本症腦內和骨質病變的作用機制仍不十分清楚。

　　1.顱腦病變：正常腦髓鞘形成有一定規律性，staudt等^［9］在1994年報道1組正常腦髓鞘發育不同年齡段的mri表現。從訊號強度、分佈範圍和正常結構外形等方面觀察小腦、橋腦、中腦、內囊後肢和前肢、大腦和胼胝體的髓鞘發育過程。正常腦髓鞘於t₁wi呈高訊號，t₂wi呈低訊號。根據上述表現可測出腦髓鞘的發育階段，從而判斷腦髓鞘發育有無遲緩。(1)苯丙酮尿症患兒最為常見的腦部病變為白質內散在的孤立性斑片狀灶^［10］。病變可大可小，範圍廣泛，腦室周圍白質及額、顳、頂、枕葉皮層下白質均可累及，小腦半球、腦幹也可有類似病變。在ct和mr的t₁影象上表現為低密度或低訊號灶，在t₂影象上為高訊號。對於上述腦白質病變的病理學基礎，國外學者有不同的見解。bick等^［11］認為是脫髓鞘病變。thompson等^［12］則認為既有脫髓鞘病變，也有髓鞘發育不良改變。而cleary和ullich等^{［13，14］}在對比了苯丙酮尿症患者的影像學和病理學資料後認為腦白質的病變主要有3種：髓鞘發育不良，白質空泡樣變性以及血管性水腫。因為未發現髓鞘降解產物過多，否定了有脫髓鞘改變。病變邊界不清者可能為髓鞘發育不良和血管性水腫所致，邊界清楚者為白質空泡樣變性。由於病變區域與感知、認識、判斷、記憶、情緒、語言等功能有關，因此這些部位的白質病變直接影響到患兒智力的發育。(2) leuzzi等^［15］觀察到mr的t₂wi還可以顯示腦白質內瀰漫性高訊號病灶，病變沿胼胝體向前後延伸並以向雙側放射冠白質對稱性擴充套件為特點，有時與腎上腺腦白質營養不良病難以鑑別。雙側側腦室三角區周圍也常出現類似異常高訊號病灶。他們認為，這種異常t₂高訊號與髓鞘形成不良有關。(3)胼胝體發育不良、透明隔發育異常、腦室穿通畸形等異常在苯丙酮尿症患兒也可見到。ct還可顯示基底節區及雙側皮層下區的多發性結節狀鈣化灶，發生機制尚不清楚。胼胝體的發育不良可影響左右大腦半球的資訊傳遞時間。(4) 苯丙酮尿症患兒常可表現為腦小畸形，ct和mri均可清晰地顯示顱腔縮小，並以前額部明顯，顱骨板障增厚，顱骨內板平坦光滑。相關病變有腦室系統擴大，腦溝、腦裂、腦池的增寬，或出現腦皮質光滑，缺少腦溝、腦回。(5)非腦小畸形性腦萎縮，表現為顱腔大小無異常，但有腦萎縮性改變；萎縮可以是瀰漫性、單側性或局灶性，可見腦脊液空間的顯著擴大和腦溝、腦裂、腦池的增寬；苯丙酮尿症患者的腦部病變主要侷限於腦白質，表現為腦室系統的明顯擴大，但有時mri還可清晰地顯示苯丙酮尿症患者不同程度的腦皮層和皮層下萎縮。(6)¹h mr波譜分析顯示腦病變區除苯丙氨酸水平升高外，其餘物質的水平正常^［16］。部分極輕的苯丙酮尿症患者的ct和mri可無異常發現。

　　thompson等^［17］根據mri表現將苯丙酮尿症患者腦部病變分為6 級。0級：mri未發現明顯異常；1級：腦室旁微小的孤立性白質病變（直徑＜5 mm）；2級：腦室旁微小的孤立性白質病變（直徑＜5 mm），伴有≤30％的頂枕部白質有瀰漫性病變；3級：腦室旁中等大小的孤立性白質病變（直徑5～10 mm）和30％～50％的頂枕部白質瀰漫性病變，並可伴有透明隔發育不良；4級：腦室旁中等大小的孤立性白質病變（直徑5～10 mm），50％～75％的頂枕部白質瀰漫性病變，可伴有透明隔發育和（或）胼胝體發育不良；5級：腦室旁中等大小的孤立性白質病變（直徑5～10 mm），＞75％的頂枕部白質瀰漫性病變，可伴有透明隔和（或）胼胝體的發育不良。

　　苯丙酮尿症患者的腦部ct、mri表現各異，其異常程度與臨床表現和生化改變之間的關係尚有爭論。walter等^［18］報道苯丙酮尿症患者腦部 mri異常程度與病人的臨床表現無明顯的一致性，mri顯示的病變形態和部位與生化改變有一定的平行性，但統計學分析無顯著性意義。lou等^［19］報道，部分患者經飲食療法治療後，腦部病變消失，而停止飲食療法治療後，腦部病變再次出現。

　　mri在顯示腦內鈣化及合併腦小畸形時的顱骨改變方面不如ct，但對腦白質的各種病變的顯示明顯優於ct，且可行多角度、多層面掃描，能提供更多的診斷資訊。故ct和mri在苯丙酮尿症患者的影像學檢查方面各有優劣，相互補充，尤以mr的t₂影象最為敏感。

　　2.骨骼病變：國內、外文獻有關苯丙酮尿症患者骨關節影像方面改變的報道極少。(1)非特異性骨骼改變：包括骨年齡測量滯後、骨質脫鈣、長骨幹骺端杯口狀膨大以及臨時鈣化帶增厚，呈毛刷狀等改變，以手腕部明顯。苯丙酮尿症幹骺端的改變與佝僂病有所不同。苯丙酮尿症幹骺端的杯口狀改變，不伴有佝僂病所特有的幹骺端臨時鈣化帶模糊不清或消失，反而增厚呈毛刷狀，也無骨骺端軟骨盤增寬，而常常伴有骨骺成熟遲緩^［20］。(2)特異性骨骼改變：長骨幹高密度細條紋狀影和幹骺端兩側緣呈鳥的嘴狀突起為苯丙酮尿症特異性骨骼改變^［21］。該條紋狀影與骨幹相平行，位於骨松質骨內，可延伸至幹骺端，主要見於尺撓骨和股骨等長管狀骨。幹骺端兩側緣呈鳥嘴狀突起多見於股骨下端和脛骨上端等大的幹骺端。當x線平片發現骨幹條紋狀改變、幹骺端兩側緣呈鳥嘴狀突起合併骨質脫鈣、骨年齡發育遲緩時，應首先想到苯丙酮尿症的可能。

　　對於上述骨關節改變的病理學基礎和發病機理尚不完全清楚。schwahn等^［22］認為血中高濃度的苯丙氨酸及其代謝產物不僅干擾腦的代謝，也嚴重干擾骨基質蛋白質的合成，由此引起骨骼的一系列變化。a11en等^［23］研究結果顯示苯丙酮尿症的全身礦物質測定和脊椎骨礦物質測定值顯著低於正常對照組，因此認為苯丙酮尿症患者骨骼礦化減少，並且認為與營養缺乏無關，因為給予苯丙酮尿症病人服用高量的鈣、磷和鎂後再作礦物質測定，測量值仍低下。苯丙酮尿症患者骨骼的改變雖然相當多見，大約佔83.7%^［24］，但還有少數病人x線檢查無陽性發現。因此，對懷疑患有此病的患者均應攝手腕部、肘關節和膝關節的正位x線片，並需結合神經系統影像檢察資料，以便作較全面的觀察。

　　王武（100029北京，中日友好醫院放射診斷科)

　　張雪哲（100029 北京，中日友好醫院放射診斷科）

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