丙戊酸鈉 - 西藥

丙戊酸钠，西药名。为抗癫痫药。用于各类癫痫症。本品医保类型为：丙戊酸钠片为医保甲类；丙戊酸钠口服溶液、丙戊酸钠缓释片、丙戊酸钠糖浆、注射用丙戊酸钠为医保乙类。

成分

本品主要成分為丙戊酸鈉。

性狀

（1）丙戊酸鈉片：糖衣片或薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。（2）丙戊酸鈉緩釋片：白色橢圓形薄膜衣片，除去包衣後顯白色。（3）丙戊酸鈉口服溶液：紅色澄清的粘稠液體。（4）丙戊酸鈉糖漿：淡黃色澄明黏稠液體；味甜，微帶澀味。（5）注射用丙戊酸鈉：白色或類白色的疏鬆塊狀物或粉末。

適應症

1、本品用於治療全身性癲癇：包括失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作及混合型發作，特殊型別的綜合症等。 2、部分性癲癇適用於：簡單部分發作、複雜部分性發作、部分繼發全身性發作。 3、躁狂症：用於治療與雙相情感障礙相關的躁狂發作。

規格

（1）丙戊酸鈉片：100mg；200mg。（2）丙戊酸鈉緩釋片：0.5g（以丙戊酸鈉計）。每片含0.333g丙戊酸鈉和0.145g丙戊酸（相當於0.5g丙戊酸鈉）。（3）丙戊酸鈉口服溶液：300ml：12g。（4）丙戊酸鈉糖漿：100ml：5g。（5）注射用丙戊酸鈉：0.4g。

用法用量

丙戊酸鈉片、丙戊酸鈉糖漿： 1、成人常用量：每日按體重15mg/kg或每日600-1200mg分次2-3次服。開始時按5-10mg/kg，一週後遞增，至能控制發作為止。當每日用量超過250mg時應分次服用，以減少胃腸刺激。每日最大量為按體重不超過30mg/kg、或每日1.8-2.4g。 2、小兒常用量：按體重計與成人相同，也可每日20-30mg/kg，分2-3次服用或每日15mg/kg，按需每隔一週增加5-10mg/kg，至有效或不能耐受為止。 丙戊酸鈉緩釋片： 1、癲癇： （1）服藥方法：口服。每日劑量應分1-2次服用，在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次，本品應整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。 （2）服用劑量：起始劑量通常為每日10-15mg/kg，隨後遞增至療效滿意為止。一般劑量為每日20-30mg/kg。但是，如果在該劑量範圍下發作狀態仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴明的監測。兒童服用本品時，常規劑量為每日30mg/mg。成人服用本品時，常規劑量為每日20-30mg/kg。老年患者服用本品時，給藥劑量應根據發作狀態的控制情況來確定。每日劑量應根據患者的年齡及體重的來進行確定，但同時應考慮到臨床上對丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個體差異。其他詳見說明書。 2、躁狂症： （1）服藥方法：口服。 （2）服用劑量：推薦的起始給藥劑量為500mg/日。分2次服用，早晚各1次，應儘可能快地增加給藥劑量。第3天達1000mg/日，第1周未達到1500mg/日，此後，可根據病情和本品的血藥濃度調整劑量，維持劑量範圍在1000-2000mg/日之間。其他詳見說明書。 丙戊酸鈉口服溶液： 口服，每日2次，每日用量取決於年齡和體重。 1、單藥治療常規劑量如下： （1）成人：一般從600mg/日起步，每隔3天可增加200mg，直至症狀得到控制。通常劑量範圍為每天服1000mg至2000mg；即20-30mg/kg。若症狀仍未得到控制，劑量可以增加至2500mg/日。 （2）體重超過20kg的兒童：一般從400mg/日起步（與體重無關），間隔加藥直到症狀得到控制；一般劑量範圍為每日20-30mg/kg。若症狀未得到控制，劑量可以增加至35mg/kg/日。 （3）體重20kg以下的兒童：一般為每日20mg/kg，嚴重病例可加量，但僅限於那些可以監測丙戊酸血藥濃度的患者。劑量若高於每日40mg/kg，就必須監測臨床生化指標及血液學指標。 （4）腎功能不全的患者：可能需要降低劑量。因血漿濃度監測可能起誤導作用，劑量應根據臨床監測進行調整。 （5）肝功能損傷的患者：由於水楊酸類與丙戊酸具有相同的代謝途徑，因此二者不可同時被服用。肝功能損傷，包括肝衰竭導致的死亡，曾發生在使用丙戊酸治療的病人中。 （6）水楊酸類不可用於16歲以下兒童（見阿司匹林、水楊酸治療Reye綜合徵的產品介紹）。此外與丙戊酸鈉聯合使用，對於3歲以下的兒童會增加肝毒性的危險。 2、聯合治療： 若開始使用丙戊酸鈉時患者已經使用其它抗癲癇藥物，後者需緩慢撤藥。同時丙戊酸鈉的劑量增加也應逐漸進行，一般在2周後加至目標劑量。若與誘導肝酶活性的抗癲癇藥物（如苯妥因、苯巴比妥、卡馬西平）合用，那麼丙戊酸鈉的加藥速度應為5-10mg/kg/日。一旦撤除了肝酶誘導劑，丙戊酸鈉的劑量也可能要減少。若同時合用巴比妥類藥物，特別是出現了鎮靜作用（尤其是在兒童），巴比妥類應減量。 3、注意： （1）如果兒童服用劑量超過40mg/kg/日，應注意監測臨床生化指標及血液學指標。 （2）適宜劑量的確定主要取決於疾病的控制情況，毋須常規進行血藥濃度監測。但如果控制不佳或懷疑出現副作用時，進行血藥濃度監測，可能會有所幫助。 注射用丙戊酸鈉： 1、用於臨時替代時（例如等待手術時）：本品靜脈注射劑溶於0.9%生理鹽水，按照之前接受的治療劑量（通常平均劑量20-30mg/kg/日），末次口服給藥4至6小時後靜脈給藥；或持續靜脈滴注24小時；或每日分四次靜脈滴注，每次時間需約一小時。 2、需要快速達到有效血藥濃度並維持時： （1）以15mg/kg劑量緩慢靜脈推注，持續至少5分鐘；然後以1mg/kg/hr的速度靜滴，使血漿丙戊酸濃度達到75mg/l，並根據臨床情況調整靜滴速度。 （2）一旦停止靜滴，需要立刻口服給藥，以補充有效成分。口服劑量可以用以前的劑量或調整後的劑量。或遵醫囑。

臨床應用及指南

1、葛榮波透過進行化痰逐瘀湯聯合丙戊酸鈉片治療癲癇全面性強直-陣攣發作研究，得出結論化痰逐瘀湯與丙戊酸鈉片聯合治療癲癇全面性強直-陣攣發作的效果顯著，能夠有效改善患者臨床症狀，減少疾病發作次數，提高生活質量，值得臨床推廣應用。（實用中西醫結合臨床，2017，17（07）：69-70.） 2、朱元東透過進行化痰逐瘀湯聯合丙戊酸鈉片治療癲癇全面性強直-陣攣發作的效果研究，得出結論化痰逐瘀湯聯合丙戊酸鈉片治療癲癇全面性強直-陣攣效果顯著，可提高生活質量，具有實用價值。（中醫臨床研究，2017，9（01）：74-75.） 3、劉磊透過進行丙戊酸鈉片對小兒複雜性熱性驚厥的預防效果研究，得出結論丙戊酸鈉片對複雜性熱性驚厥CFS的預防安全有效，值得臨床推廣。（現代診斷與治療，2016，27（16）：3010-3011.） 4、張爵飛等透過丙戊酸鈉緩釋片輔助治療首發精神分裂症的效果分析，得出結論丙戊酸鈉緩釋片輔助治療首發精神分裂症效果顯著，安全性良好。（世界最新醫學資訊文摘，2019，19(13):140-141.） 5、龐瑞透過探討丙戊酸鈉緩釋片對老年癲癇患者臨床療效與認知功能的影響，得出結論對於老年癲癇，採取丙戊酸鈉緩釋片進行治療能有效改善臨床療效，提升認知功能，值得臨床推廣。（北方藥學，2018，15（10）:115.） 6、屠海玲，陳國強，王麗平透過丙戊酸鈉緩釋片治療68例老年癲癇患者的臨床療效，得出結論丙戊酸鈉緩釋片治療老年癲癇療效可靠，能夠有效改善患者的認知功能，緩解臨床症狀，具有推廣價值。（臨床醫藥文獻電子雜誌，2018，5（69）:133.）

不良反應

1、胃腸道系統： （1）一些病人可出現胃腸系統異常（噁心、胃痛和腹瀉），常常發生於治療開始階段，這些異常通常在繼續服藥幾天後消失。 （2）罕見有胰腺炎、有時為致死性例報道。 2、肝膽系統：曾有與劑量無關的嚴重（有時致命）肝臟功能損傷的少見病例報道。 3、先天性家族性遺傳性異常：有致畸風險。 4、中樞神經系統： （1）報告出現孤立的可逆性帕金森氏症。 （2）極罕見有隱秘的和進行性發作的意識模糊病例，病情可發展至完全痴呆，且可在停止治後數週至數月後逆轉。 （3）意識模糊：報道丙戊酸鈉治療中有些病人出現木僵或嗜睡，有時導致一過性昏迷。上述症狀孤立或與治療中驚厥發生率增加有關，終止丙戊酸鹽治療或降低劑量後會減輕。 （4）常常出現孤立的中度高血氨症而不伴有肝功能檢測結果變化，此情況無需終止治療，高氨血癥伴發神經症狀也曾見報道。對這些病例應考慮進一步檢查。 （5）曾報道了某些一過性和/或劑量依顆性的副反應：脫髮、體位性震顫和嗜睡等。 （6）偶有共濟失調報道。 5、免疫系統：罕有紅斑狼瘡或脈管炎。 6、代謝/營養系統： （1）極罕有低鈉血癥的病例。 （2）罕有非嚴重性外周水腫的報道。 （3）文獻曾有有關Fanconi綜合徵（代謝性酸中毒、高磷酸鹽尿、氨基酸尿、糖尿）的報道，在停止用含丙戊酸藥品後上述反應可逆轉，但發生上述反應的機理仍不清楚。 （4）曾觀察到體增加的病例，體重增加為多囊卵巢練合徵的危險因素，應對患者的體重進行嚴密益測。 7、泌尿生殖系統： （1）極罕見遺尿症和尿失禁報道，個別報道有腎臟損傷的發生。 （2）有停經和月經週期不規則的病例報道。 8、血液淋巴系統：偶有與劑量相關的血小板減少的病例報道，偶有纖維重白原減少或出血時間增加的病例報道，通常沒有相關的臨床症狀和體徵，尤其在使用高劑量時。丙戊酸鹽對血小板聚集的第二個階段具有抑制作用。含有貧血、紅細胞肥大、白細胞減少、全血細胞減少的報道。如果情況許可，可根據血小板水平和癲癇疾病的控制情況對無症狀的血小板減少症患者採取減低劑量的處理方式，通常可消除血小板減少症。 9、面板與皮下組織： （1）常見暫時性的脫髮，且與給藥劑量相關。 （2）面板反應如皮疹曾有發生，極少數報道稱一些病人可能會出現中毒性表皮壞死鬆解症，Stevens-Johnson綜合徵及多種紅斑。 10、特殊感覺系統：罕有可逆性或不可逆性聽力喪失的報道。 11、全身系統：也有關於頭痛的報道。

禁忌

1、對丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊醯胺或本品中任何成分過敏者。 2、有肝病或明顯肝功能損害者禁用 3、有血液病，肝病史，腎功能損害，器質性腦病時慎用。 4、有嚴重肝炎病史或家族史者，特別是與用藥相關的肝卟啉症患者。 5、患有尿素迴圈礙疾病的患者。 6、有藥源性黃疸個人史或家族史者。

注意事項

1、特別提示：在罕見的情況下，一個抗癲癇藥物治療的採用可能會導致發作次數的增加，或出現的發作型別，且與某些型別癲癇中觀察到的現象不同。在使用丙戊酸鹽時，發生上述現象的原因主要與合併抗癲癇藥物治療或藥代動力學的相互影響、毒性反應或藥物過量有關。 2、由於服用本品後，藥物在體內被轉化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應聯合服用其他含有可轉化為相同化合物的活性成分的藥品，以防止體內丙戊酸過量。 3、肝臟毒性： （1）發生條件：有非常罕見嚴重肝功能損傷包括致死性的病例報道。癲癇治療的經驗表明：風險最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯合治療時。3歲以下及那些有嚴重發作的兒童，尤其是患有腦損傷，精神發育遲緩和/或先天性代謝性疾病或變性疾病。3歲以後以上情況發生明顯減少，並隨年齡逐漸降低。大多數病例中，這種肝臟損傷發生在治療的前6個月，通常在第二至第12周之間及多藥聯合進行抗癲癇治療期間。 （2）提示症狀：突然發作的無力、厭食、虛弱感和嗜睡等，有時與反覆嘔吐和腹痛有關，癲癇患者症狀復發。應告知患者（或孩子的家人），一旦出現以上情況，應立即報告醫生。應馬上進行臨床體檢和肝功能的生物學測定。 （3）檢驗：在治療開始前及治療開始後的前6個月內應定期對測定肝臟功能進行監測。在常規檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原時間的檢驗關係最密切。如果確定存在異常低下的凝血酶原時間、特別是合併有其它生物學異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉氨酶升高時，需要停止丙戊酸鈉治療。當本品應用於既往有肝臟疾病病史的患者時，應該多加註意。對於應用多種抗驚厥藥物的患者、兒童患者、還有先天性代謝疾病的患者、那些伴有智力發育遲緩的嚴重驚厥疾病的患者、以及那些患有器質性腦疾病的患者而言，這種危險性尤為突出。 4、胰腺炎：曾報道過有極少數的病人出現嚴重的、甚至致命的胰腺炎。該反應與患者的年齡和治療週期有關，兒童出現反應可能存在一定的風險。在幼童或嚴重癲癇發作、大腦損傷或服用多種抗癲癇藥物治療的患者中通常可觀察到導致不良反應的胰腺炎。如果胰腺炎伴發的肝功能不全，則增加了致死危險。應該警告患者及其監護人，腹痛、噁心、嘔吐和/或食慾減退可能是胰腺炎的症狀。這需要立刻進行醫學評估。如果已經診斷為胰腺炎，正常情況下應該停止應用本品。根據臨床指徵，對於潛在的醫學狀態，應該進行其它的治療。 5、致畸性：根據已經發表的和未發表的報告，丙戊酸可能對在懷孕期間應用該藥物的婦女的後代產生致畸效應。丙戊酸鈉可能會產生諸如神經管缺陷之類的致畸效應（比如：脊柱裂）。因此，只有治療的受益性大幹對胎兒傷害的危險性時，才能在育齡婦女中應用。 6、尿素迴圈障礙疾病（UCD）：存在尿素迴圈酶缺陷的患者不推薦使用本品，尿素迴圈障礙疾病是一組不常見的遺傳異常疾病，特別見於鳥氨酸氨甲醯基轉移酶缺陷的情況下。在這些患者中曾有高氨血癥導致的昏迷的散發病例的報道。在下列患者中，在開始應用本品之前，應該考慮對UCD進行評估，這些患者是： （1）具有不明原因的腦病或者昏迷病史的患者、具有與蛋白質負荷相關的腦病病史的患者、具有與懷孕相關性腦病或產後腦病病史的患者、具有血漿氨或穀氨酸鹽水平增高病史的患者。 （2）那些具有迴圈性嘔吐、偶爾發生的極度興奮性、運動性共濟失調、低BUN或蛋白質迴避的患者。 （3）具有UCD家族史的患者或者具有不明原因的嬰兒死亡（特別是男孩）家族史的患者。 （4）那些具有其它UCD體徵和症狀的患者。 7、在老年患者中的嗜睡：在老年患者中，給藥劑量應該更加緩慢地增加，並且規律性地對液體和營養物質的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進行監測。 8、血小板減少症：在雙丙戊酸治療中已經報道才發生血小板減少症、由於該藥物對血小板聚合的第2階段的抑制、以及凝血參數的異常（比如：低纖維蛋白原），所以推薦在開始治療之前和週期性的間期內，對血小板計數和凝血功能進行檢測。 9、在孕婦中的應用：根據已經發表的和未發表的報告，丙戊酸可能對在懷孕期間應用該藥物的婦女的後代產生致畸效應。在懷孕的前三個月接受丙戊酸鈉治療的母親中，她們的胎兒出現神經管缺陷的發生率可能會增高。美國國家疾病控制中心（CDC）已經確定，對丙戊酸暴露的婦女的孩子出現脊柱裂的危險性大約為1%到2%；已經報告了其它先天性異常（比如：顱面部缺陷、心血管畸形以及涉及多個身體系統的異常），這些先天性異常可以與生命共存，也可能不能與生命共存。尚沒有足夠的資料來確定這些先天性異常的發生率。在接受抗癲癇藥物治療的、具有驚厥疾病的婦女中，其胎兒先天性異常的高發生率並不能被認為是因果關係。在從人類中獲得藥物致畸性的足夠資料方面，存在著固有的方法學問題：在導致胎兒的先天性畸形方面，遺傳因素或者癲癇狀態本身可能比藥物治療起著更重要的作用。應用丙戊酸鈉治療的患者可能會出現凝血異常。如果在孕婦中應用丙戊酸鈉，那麼應該對凝血參數進行認真的監測。在對育齡婦女的治療和諮詢過程中，處方醫生將希望在治療的受益性和危險性之間進行權衡。如果本藥物將在懷孕期間應用，或者在應用本藥物期間患者將要懷孕，那麼應該將本藥物治療對胎兒的潛在危險性告知患者。在應用抗癲癇藥物預防癲癇大發作的患者中，不應該突然停用抗癲癇藥物，這是因為可能會促進伴隨缺氧的癲癇持續狀態的發生，並且有生命危險。對於一些癲癇病的嚴重程度和發作頻率較輕、以至於停止藥物治療不會對患者產生嚴重的威脅的患者而言，在懷孕之前和懷孕期間，可以考慮停用藥物治療，雖然不能保證癲癇小發作不會對胚胎或胎兒的發育產生一些危險性。在接受丙戊酸鈉治療的懷孕婦女中，應該考慮應用現有可接受的檢查操作來檢測神經管缺陷和其它缺陷。自殺意圖及行為曾有患者按照治療適應症接受抗癲癇治療後出現自殺意圖及行為的報道，一項隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物試驗的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風險有輕度增加。這一作用機制尚不清楚，因此、應該監測患者的自殺意圖及行為的徵兆，井考慮進行適當的治療。如果發現自殺意圖及行為徵象，應該建議患者（患者看護人）立即尋求醫療幫助。 10、使用注意：應在治療前測定肝臟功能，並在開始治療的前6個月內定期監測，尤其對於危險病人。如大多數抗癲癇藥物，應注意轉氨酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和中度的，無臨床意義推薦在這些患者中進行更深入的生物學檢查（包括凝血酶原時間）；適當時可考慮調整劑量，並重復以上檢測。兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應權衡德巴金的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風險。在治療前、手術前或者發生自發性淤傷或出血時，應做血液化驗檢查（如血細胞計數、出血時間及凝集試驗）。由於存在肝臟毒性風險和出血風險，兒童服用本品治療癲癇時應避免合用乙醯水楊酸。腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由於血漿濃度監測可能會導致誤導，劑量應根據臨床監測進行調整。當出現急性腹痛或包括噁心、嘔吐和/或厭食等的胃腸道症狀時，必須考慮進行胰腺炎的診斷對於已出現胰酶水平升高的患者，應停止治療，並旅行必要的治療措施。存在尿素迴圈酶缺陷的患者不推薦使用本品。在這些患者中曾有高氨血癥導致的昏迷的散發病例的報道。有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現象）、消沉或昏迷表現、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標的檢驗，尤其是空腹和餐後血氨水平的檢驗。儘管在用藥過程中極少觀察到免疫學異常，對系統性紅斑狼瘡的病人應權衡可能的益處和風險所有病人在接受丙戊酸鈉治療前都應瞭解存在體重增加的風險，並採取適當的措施來減少它的發生。在開始治療時，如患者為生育期婦女則應確認其未妊娠，並在開始治療前已在採用有效的避孕措施。由於丙戊酸可部分代謝為酮體，應注意其對懷疑為酮症酸中毒的糖尿病患者進行的酮體排洩檢驗結果可能產生假陽性的影響。在德巴金治療急性躁狂症方面，目前還沒有獲得長期服用（大於4周）本品的臨床安全性和療效方面的對照試驗資料，因此若選擇延長德巴金的治療時間，臨床應就病人的個體情況進行持續用藥必要性的評估。 11、高血氨症：已經報道高血氨症與丙戊酸鈉治療相關，即使肝臟功能化驗結果正常，也可以出現高血氨症。在出現原因不明的昏睡和嘔吐或者精神狀態改變的患者中，應該考慮出現高血氨症腦病的可能性，應該對血氨的水平進行測量。如果血氯增高，那麼應該停止丙戊酸鈉治療。應該開始針對高血氨症的恰當治療，應該對這樣的患者進行檢查，以確定這些患者是否存在尿素迴圈障礙疾病。無症狀性血氨水平的增高更加常見．當存在無症狀性血氨水平增高時，需要對血漿氨的水平進行嚴密的監測。如果血氨有持續的增高，那麼應該考慮停止丙戊酸鈉治療。在出現原因不明的昏睡和嘔吐或者精神狀態改變的患者中，應該考慮出現高血氨症腦病的可能性，應該對血氨的水平進行測量。 12、對駕駛和機械操作能力的影響：患者應注意產生嗜睡的危險，尤其是駕駛員或機械操作者應注意。在多藥抗驚厥治療或同時服其它藥物時特別注意該嗜睡反應。 13、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：根據已獲得的資料，不推薦在妊娠期間服用丙戊酸鈉。妊娠婦女透過服用藥物方式服用丙戊酸鈉所誘發畸形的危險程度較正常人群高3-4倍，為3%。最常見的畸形為神經導管閉合缺陷（約為2.3%）、顱面部缺陷、肢體畸形，心血管畸形及多重畸形包括人體不同系統等。劑量大於1000mg/日及與其他抗驚厥藥物聯合應用時上述畸形發生的明顯危險因素。現有的流行病學資料未顯示出在子宮內曝露於丙戊酸鹽下可使兒童整體智商下降。但是，在這些兒童中曾觀察到口頭表達能力地輕微下降和/或需要進行與演講相關的輔助治療的情況有所增加。進一步結果顯示，在子宮內曝露於丙戊酸鈉下的兒童中有零散的孤獨症及相關紊亂症狀的病例報告。仍需進行進一步的臨床研究以對這些結果進行確認。在子宮內暴露於丙戊酸的兒童中也有報告自閉症的譜群疾病。 ①計劃妊娠：如果一位婦女計劃懷孕時，無論指徵如何，都應重新評估本品治療。應採取完整的步驟來考慮，是否可使用其它治療措施。應用於雙相情感障礙指徵時，應考慮停止使用本品預防。對於任何其它指徵，如果認為使用丙戊酸鈉不可避免（或沒有其它選擇）。那麼建議每日服用劑量為最低有效劑量，同時儘可能使用緩釋劑型。在可能性較小時，可考慮分次服用，以避免丙戊酸的血藥濃度達到峰值水平。到目前為止沒有證據支援婦女在妊娠期間服用丙戊酸鈉時補充葉酸的有效性。但是，考慮到在其它情況下的有益作用，可考慮在受孕前一個月及受孕後兩個月補充葉酸，劑量為5mg/日。且不管患者服用葉酸與否均需接受相同的畸形情況檢查。 ②妊娠期間：如果除了使用丙戊酸鈉連續治療外沒有別的選擇（沒有其它的替代方法），建議服用最小有效劑量。如有可能，應避免劑量高於1000mg/日。 ③出生前：應用丙戊酸鈉治療的患者可能會出現凝血異常。如果在孕婦中應用丙戊酸鈉，在出生前應對母親進行凝血檢測，包括血小板計數、纖維蛋白原水平和凝血時間（aPTT）等。 ④新生兒：本品可能會引起與微生素K缺乏無關的新生兒出血綜臺徵對母親的常規血液學檢測並不能完全反應新生兒出現血液學異常的可能。必須對新生兒進行血小板計數、纖維蛋白原水平和aPTT的測試。另外，有報道新生兒出生後第一週內出現低血糖反應。 （2）哺乳：乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1%到10%。雖然到目前為止，在新生兒期間監測的母乳餵養的孩子未報道發生臨床異常現象。因而哺乳並非是服用丙戊酸鈉的禁忌症。應根據各種因素進行權衡。 14、兒童用藥：兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應權衡德巴金的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風險。由於存在肝臟毒性風險和出血風險，兒童服用本品時應避免合用乙醯水楊酸。有病因不明的肝臟及消化遭功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現象）、消沉或昏迷表現、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標的檢驗，尤其是空腹和餐後血氨水平的檢驗。對於18歲以下兒童和青年，德巴金用於治療與雙相情感障礙相關的躁狂的安全性和有效性尚未研究。 15、老年用藥：與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大於68歲）清除丙戊酸鈉的能力出現下降，而且發生率可能出現增加，所以在這些患者中，起始給藥劑量應該下降。同時，給藥劑量的增加速度應該更加緩慢．並且需要規律地對液體和營養物質的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進行監測當患者食物和液體的攝取量出現下降，或者患者出現過度的嗜睡，那麼應該考慮下調丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙戊酸鈉治療。應該基於耐受性和臨床反應來確定最後的治療劑量參見本說明書中其它項下的相關內容，或遵醫囑。 16、藥物過量： （1）當急性超大劑量服藥時，通常出現的症狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。臨床症狀可以多變，有報道說血藥濃度過高時會出現癲癇發作與腦水腫有關的顱內高壓病例也曾報道過。 （2）對過量服藥的處理應根據症狀：洗胃治療在藥物攝入後10-12小時內有效，保持尿液分泌、心肺監測。在非常嚴重的情況下，如必要可採用血液透析進行處治。有報道納洛酮可以逆轉丙戊酸鈉用藥過量導致的中樞神經系統抑制效應。由於在理論上納洛酮也對雙丙戊酸鈉的抗癲癇效應有所逆轉，所以在癲癇患者中應用納洛酮時應該多加註意。通常情況下預後較好。但有零散的死亡病例報道。

藥物相互作用

1、在服用本品的同時服用誘導發作的藥物、或減低發作閾值的藥物是應仔細考量，根據潛在風險的嚴重程度可確定不使用或禁用。這類藥品主要包括大多數抗抑鬱藥（丙咪嗪、SSRI）、安定藥（酚噻嗪和苯丁酮類藥物）、美爾奎寧、丁環螺酮、曲馬多等。 2、禁止的聯合應用： （1）與美爾奎寧合用：癲癇患者聯合服用時，由於美爾奎寧可能導致丙戊酸代謝增加及自身的誘導發作的作用可使其存在癲癇發作的風險。 （2）與聖約翰草合用：具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風險。 3、需注意的聯合應用： （1）與氨曲南，亞胺培南、美羅培南聯合應用：具有出現丙戊酸血藥濃度減低導致的痙攣性反應的風險。在接受抗感染藥物治療期間應進行臨床監測、血藥濃度測定並及時調整抗驚厥藥物的劑量，停藥後仍需進行監測。 （2）卡馬西平：可使卡馬西平的活性代謝物的血藥濃度增加，導致藥物過量的反應出現。同時，由於卡馬西平對肝代謝的誘導作用，可使丙戊酸的血藥濃度降低。因而建議進行臨床藥物監測，對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行測定並調整其劑量。 （3）拉莫三嗪：產生嚴重面板反應的風險增加（Lyell氏綜合症）。丙戊酸可透過抑制拉莫三嗪的肝臟代謝使其血藥濃度增加。如果必須聯合服用，則在臨床應密切監測。 （4）非而氨酯：可使丙戊酸的血藥濃度增加，產生藥物過量的風險。在使用非爾氨酯進行治療期間應進行臨床和生化指標的監測，並調整丙戊酸鹽的劑量。在停藥後仍應採取上述觀察措施。 （5）苯巴比妥、撲米酮：由於丙戊酸對肝臟代謝的抑制作用，可導致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現藥物過量的現象，在兒童中多發。同時，由於苯巴比妥或撲米酮對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。在聯臺治療的頭15天內應進行臨床監測，任何鎮靜的症狀出現時應迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行能夠監測。 （6）苯妥莢（並可外延至磷醯苯妥英）：可導致苯妥英血藥濃度的改變。同時，由於苯妥英對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度存在減低的風險。應進行臨床監測和血藥濃度測定，並適當調整兩抗驚厥藥物的劑量。 （7）託吡酯：存在出現高氨血癥或腦病的風險，通常由於在服用託比酯的同時服用丙戊酸鹽導致。在治療初期應增加臨床監測和實驗室監測，並注意該反應的徵兆。 （8）西咪替丁和紅黴素：同時服用，可能使血清中丙戊酸濃度升高。 （9）乙醯水楊酸：體溫性功能紊亂的嬰兒和幼兒不應同時服用含丙戊酸和乙醯水楊酸的藥品。只有在醫生指導下，體溫功能紊亂的青少年才可服用。 （10）苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物和安定藥、單胺氧化酶抑制劑和抗抑鬱劑：聯合應用時，丙戊酸可增加這些藥物的中樞抑制作用。聯合用上述藥物時應對患者進行密切監測，必要時對藥物進行劑量調整。 （11）齊多夫定：丙戊酸可增加齊多夫定的血清藥物濃度，可能會導致齊多夫定毒性的增加。 （12）抗凝血藥和抗血小板聚集藥：與含丙戊酸藥品同時服用，可能會導致出血傾向增加。因此，建議在聯合用藥期間對凝血情況進行常規監測。 （13）安定：在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸可將地西泮自其在血漿蛋白結合位點上置換下來，並抑制其代謝。體內遊離安定的血藥濃度可能會升高，遊離地西泮的血漿清除率和分佈容積可能會降低（分別降低25%和20%）。但是，半衰期仍維持不變。在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸鹽和勞拉西泮同時服用時可使勞拉西泮的血藥濃度最高減低40%。在兒童中，同時服用氯硝安定和丙戊酸後，血清中苯妥英的水平可能升高。 （14）尼莫地平（透過口服及靜脈途徑給與）：由於丙戊酸對代謝的抑制作用，可能會導致尼莫地平的血藥濃度升高，對尼莫地平的低血壓反應起到促進作用。利福平可能降低丙戊酸鹽的血液濃度，導致療效降低。因此，當與利福平聯合使用時，有必要調整丙戊酸鹽的給藥劑量。 4、與口服避孕藥：由於丙戊酸沒有酶誘導活性，因此它不會減低婦女服用的激素類避孕藥對雌激素-孕激素的作用。

藥理作用

1、丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥。 2、丙戊酸最可能的作用機制是透過增強γ－氨基丁酸（GABA）的合成或其代謝來增強GABA的抑制作用。 3、有報道稱在體外實驗中，丙戊酸鈉可以刺激HIV的複製，但對HIV感染者的外周血單核細胞的研究顯示，丙戊酸鈉並不具有誘導HIV複製的促有絲分裂效應。事實上，丙戊酸鈉對HIV複製的影響結果不一，且變化數量不大，似乎與藥量無關，且尚無在人體的研究記錄。

藥代動力學

丙戊酸鈉片： 口服胃腸吸收迅速而完全，約1-4小時血藥濃度達峰值，生物利用度近100%，有效血藥濃度為50-100μg/ml。血藥濃度約為50μg/ml時血漿蛋白結合率約94%；血藥濃度約為100μg/ml時，血漿蛋白結合率約為80-85%。血藥濃度超過120μg/ml時可出現明顯不良反應。隨著血藥濃度增高，遊離部分增加，從而增加進入腦組織的梯度（腦液內的濃度為血漿中濃度的10%-20%），t_1/2為7-10小時。主要分佈在細胞外液和肝、腎、腸和腦組織等。大部分由肝臟代謝，包括與葡萄糖醛酸結合和某些氧化過程，主要由腎排出，少量隨糞便排出及撥出。能透過胎盤，能分泌入乳汁。 丙戊酸鈉緩釋片： 1、進行了多項丙戊酸鹽的藥代動力學研究，採用血藥濃度作為指標的考察結果顯示，口服藥物的生物利用度接近100%。大部分藥物在血液中分佈，並存在與細胞外液的快速交換過程。同時藥物也可在腦脊液（CSF）和大腦總分佈。CSF中丙戊酸鹽的濃度與血漿中游離藥物濃度接近。藥物的半衰期為15-17小時。兒童通常更短。 2、產生治療作用的血清藥物濃度低限通常為40-50mg/L，範圍可放寬至40-100mg/L。如果確認有必要使血藥濃度更高，必須在產生的療效與可能產生的副反應之間進行權衡。尤其是那些與血藥濃度相關的副反應。但是，如果血藥濃度水平一直維持在150mg/L之上，則需要減低劑量。連續服藥3-4天后藥物的血藥濃度達到穩態。 3、丙戊酸鹽在體內透過葡萄糖醛酸化和β-氯化等轉化後透過尿液排洩。丙戊酸鹽可被透析出來，但血液透析僅影響遊離藥物的血藥濃度（約佔血藥濃度的10%）。丙戊酸鹽對CYP450代謝系統所涉及的酶不產生誘導作用。與多數其它的抗癲癇藥物相比，其不會使自身和其它藥物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝藥物。與丙戊酸鹽的腸溶製劑相比較，相同劑量下服用本品後藥物的體內藥代動力學情況具有如下特點：沒有吸收延遲相：吸收相延長：生物利用度相同；總血藥濃度及遊離血藥濃度的峰值降低（C_max約降低25%，且在服藥後4-14小時之間呈現相對穩定的平臺期）；在24小時期間丙戊酸的血藥濃度-時間曲線呈現“平滑峰”的現象，丙戊酸的血藥濃度較穩定且持續24小時；一天兩次口服相同劑量後，丙戊酸鹽血藥濃度的變化幅度降低一半。總血藥濃度及遊離血藥濃度與給藥劑量之間的線性關係更為良好。 丙戊酸鈉口服溶液： 1、丙戊酸鈉的半衰期一般為8-20小時。在兒童可能更短。 2、據報道丙戊酸鈉有效治療的血藥濃度範圍是40-100mg/L(278-694μmol/L)。此範圍的大小因取血的時間及是否聯合用藥而異。遊離（非結合）的藥物濃度通常佔總藥物濃度的6%-15%。當血藥濃度高於治療範圍時，不良反應出現的機率增大。 3、丙戊酸的藥理作用（或治療效果）並不完全與總的或遊離（非結合）態丙戊酸鈉濃度相關。 丙戊酸鈉糖漿： 生物利用度近100%。半衰期（t_1/2）為7-10小時。有效血藥濃度為50-100μg/ml。血漿蛋白結合率高，約80%-94%，隨著血藥濃度的增高，遊離部分逐漸增多，從而增加進入腦組織的梯度；尿毒症和肝硬化時則降低。在肝中代謝，包括葡糖醛酸化和某些氧化過程。主要由腎排洩，少量隨糞便排出。 注射用丙戊酸鈉： 1、吸收：靜脈給藥時，丙戊酸鈉的生物利用度接近100%。 2、分佈：主要在血液，快速交換的細胞外液。透過腦脊液進入腦。半衰期為15-17小時。治療有效的最小血藥濃度為40-50mg/L，治療有效的血藥濃度範圍在40-100mg/L。超過200mg/L需要減量。靜脈給藥時，幾分鐘就能達到穩定的血漿濃度，之後透過靜脈滴注維持。 3、代謝和排洩：丙戊酸鈉與血漿蛋白結合率非常高，蛋白結合率與劑量相關並可飽和。丙戊酸鈉經葡糖醛酸和β-氧化酶代謝，並從尿液排出。丙戊酸鈉可被透析出，但血液透析僅對血漿中未結合的丙戊酸（大約10%）有作用。與其它抗癲癇藥物不同，丙戊酸鈉不增加自身的降解，也不增加其它藥物（如雌激素和口服抗凝劑）的降解，這是由於它沒有細胞色素酶P450的誘導作用。

貯藏方法

密閉陰涼處儲存（不超過20℃）。請遠離兒童放置。

有效期

24個月

鑑別

1、取有關物質項下的供試品溶液1ml，置10ml量瓶中，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取丙戊酸鈉對照品約10mg，置分液漏斗中，加水10ml，加稀硫酸5ml，振搖，用二氯甲烷提取3次，每次20ml，合併二氯甲烷液，加無水硫酸鈉適量，振搖，濾過，濾液置旋轉蒸發器上蒸乾（溫度不超過30℃），精密加二氯甲烷20ml，振搖使殘渣溶解，搖勻，作為對照品溶液。照有關物質項下的色譜條件，精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。 2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集65圖）一致。 3、本品顯鈉鹽的鑑別反應（通則0301）。

檢查

1、鹼度：取本品1.0g，加水20ml溶解後，依法測定（通則0631），pH值應為7.5-9.0。 2、溶液的澄清度與顏色：取本品1.0g，加新沸過的冷水10ml使溶解後，溶液應澄清無色。如顯色，與黃色1號標準比色液（通則0901第一法）比較，不得更深；如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，不得更深。 3、氯化物：取本品1.25g，置分液漏斗中，加水20ml，振搖使溶解，加稀硝酸5ml，振搖，放置12小時，取下層溶液供試驗用。取供試驗用溶液5ml，加水10ml，依法檢查（通則0801），與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照溶液比較，不得更濃（0.02%）。 4、硫酸鹽：取氯化物檢查項下的供試驗用溶液10ml，依法檢查（通則0802），與標準硫酸鉀溶液1.0ml製成的對照溶液比較，不得更濃（0.02%）。 5、醇中不溶物：取本品約1g，加無水乙醇10ml，應完全溶解。 6、有關物質：臨用新制。取本品約0.5g，置分液漏斗中，加水10ml，加稀硫酸5ml，振搖使溶解，用二氯甲烷提取3次，每次20ml，合併二氯甲烷液，加無水硫酸鈉適量，振搖，濾過，濾液置旋轉蒸發器上蒸乾（溫度不超過30℃），加二氯甲烷適量，振搖使殘渣溶解，定量轉移至100ml量瓶中，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；取2-苯乙醇20mg，置10ml量瓶中，加二氯甲烷溶解並稀釋至刻度，搖勻，取1ml，置25ml量瓶中，加供試品溶液1ml，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為系統適用性溶液。照氣相色譜法（通則0521）試驗，以聚乙二醇（PEG20M）為固定液的毛細管色譜柱；起始溫度為130℃，維持20分鐘，再以每分鐘5℃的速率升溫至200℃，維持15分鐘；進樣口溫度為220℃；檢測器溫度為220℃。取系統適用性溶液1μl，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，2-苯乙醇峰與丙戊酸峰的分離度應大於3.0。精密量取供試品溶液與對照溶液各1μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。供試品溶液色譜圖中小於對照溶液主峰面積0.05倍的色譜峰忽略不計。 7、乾燥失重：取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過3.0%（通則0831）。 8、重金屬：取本品1.0g，依法檢查（通則0821第三法），含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

1、取本品約0.5g，精密稱定，加水30ml溶解後，加乙醚30ml，照電位滴定法（通則0701），用玻璃飽和甘汞電極，用鹽酸滴定液（0.1mol/L）滴定至pH4.5。每1ml鹽酸滴定液（0.1mo/L）相當於16.62mg的C₈H₁₅NaO₂。 2、按乾燥品計算，本品含C₈H₁₅NaO₂不得少於99.0%。