磷酸奧司他韋膠囊 - 西藥

磷酸奥司他韦胶囊，西药名。为抗病毒药。用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗，成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

成分

本品主要成分為磷酸奧司他韋。

性狀

本品為灰白色和淺黃色雙色膠囊，內容物為白色至黃白色粉末。

適應症

1、用於成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療。2、13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

規格

75mg（以奧司他韋計）。

用法用量

1、磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。2、流感的治療：在流感症狀開始的第一天或第二天（理想狀態為36小時內）就應開始治療。3、劑量指導：（1）成人和青少年：磷酸奧司他韋膠囊在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75mg，每日2次，共5天。（2）兒童：對1歲以上的兒童推薦劑量：①≤15kg，30mg，每日2次，服用5天。②>15-23kg，45mg，每日2次，服用5天。③>23-40kg，60mg，每日2次，服用5天。④>40kg，75mg，每日2次，服用5天。4、流感的預防：磷酸奧司他韋用於與流感患者密切接觸後的流感預防時的推薦口服劑量為75mg，每日1次，至少10天。同樣應在密切接觸後2天內開始用藥。磷酸奧司他韋用於流感季節時預防流感的推薦劑量為75mg，每日1次。有資料表明連用藥物6周安全有效。服藥期間一直具有預防作用。5、特殊人群用藥指導：（1）腎功能不全患者：①流感治療：對肌酐清除率大於30ml/min的患者不必調整劑量。對肌酐清除率大於10ml/min但不大於30ml/min者，推薦使用劑量減少為每次75mg，每日一次，共5天。尚不推薦肌酐清除率<10ml/min患者和嚴重腎功能衰竭、需要定期血液透析患者。②流感預防：肌酐清除率大於30ml/min的患者不必調整劑量。對肌酐清除率大於10ml/min但不大於30ml/min者，推薦使用劑量減少為75mg隔日一次或每日30mg。不推薦用於終末期腎功能衰竭的患者，包括慢性定期血液透析、持續腹膜透析或肌酐清除率<10ml/min的患者。（2）肝功能不全患者：用於輕中度肝功能不全患者治療和預防流感時不需要調整劑量。

臨床應用及指南

1、趙鵬宇透過磷酸奧司他韋膠囊治療病毒性感冒患者的臨床效果，得出結論磷酸奧司他韋膠囊治療病毒性感冒患者，能更加快速地緩解症狀，提升臨床治療效果，是理想的用藥方案。（醫療裝備，2018，31(21):26-27.）2、王朝暉透過磷酸奧司他韋膠囊治療108例流感疑似患者的臨床觀察，得出結論磷酸奧司他韋膠囊治療流感疑似患者安全、有效，有助於減輕症狀，縮短療程。（天津藥學，2018，30(03):41-42.）3、徐翔透過磷酸奧司他韋膠囊對急診呼吸道病毒性感染患者抗病毒的臨床療效與安全性評價，得出結論採用磷酸奧司他韋膠囊治療急診呼吸道病毒感染患者的臨床療效較為確切，加快了症狀的復常時間。（抗感染藥學，2018，15(03):542-544.）

不良反應

1、成人治療試驗：（1）在成人流感治療的Ⅲ期臨床試驗中，共有1887名患者參加試驗，分別接受安慰劑、75mg磷酸奧司他韋和150mg磷酸奧司他韋治療，報告的不良事件中發生率最高的是噁心和嘔吐。症狀是一過性的，常在第一次服藥時發生。絕大多數的情況下沒有導致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75mg，每日2次，有3例患者由於噁心中途退出試驗，另有3名患者因為嘔吐中途退出試驗。（2）在成人Ⅲ期臨床試驗中，一些不良事件的發生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發生率≥1%的不良事件（詳見說明書）。這些資料總結了健康的年輕人和高危患者（指流感併發症的發生風險高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者）。無論是否與藥物有關，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發生率高的不良反應包括噁心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。2、兒童中的治療試驗：在奧司他韋治療流感的Ⅲ期臨床試驗中，共有1032名1-12歲患兒參加試驗，包括698名無基礎疾病的1-12歲患兒和334名有哮喘病史的6-12歲患兒。共有515名兒童接受了奧司他韋口服混懸液治療。患兒中發生率≥1%的不良事件（詳見說明書）。報告發生率最高的不良事件是嘔吐，其他比較常見的不良事件是腹痛、鼻衄、耳痛和結膜炎。這些不良事件一般只出現一次，繼續服藥也可緩解，大多數情況下不會導致停止治療。3、上市後經驗：（1）面板和皮下組織改變：有極少病例報告出現過敏反應，中毒性表皮壞死，Stevens-Johnson綜合徵、多形性紅斑，發紅（皮疹），皮炎和大皰疹。（2）肝臟和膽道：有極少病列報告有流感樣疾病的患者出現了肝炎和肝酶升高。有個別案例報道出現了胰腺炎、血管性水腫、喉部水腫、支氣管痙攣、面部水腫、嗜酸粒細胞升高、白細胞下降和血尿。如果患者出現類似反應，應停用奧司他韋並及時就醫。4、其他請詳見說明書。

禁忌

對本品的任何成份過敏者禁用。

注意事項

1、自磷酸奧司他韋上市後，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發生自我傷害和譫妄事件的報告。大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切臨測。2、尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。3、奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。4、奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚未確定。5、在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。6、在免疫抑制的患者中奧司也韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。7、在合併有慢性心臟或和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的併發症發生率無差別。8、磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社羣岀現了流感病毒感染後才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。9、對肌酐清除率在10-30ml/min的患者，用於治療和預防的推薦劑量應做調整。磷酸奧司他韋不推薦用於肌酐清除率小於10ml/min的患者，和嚴重腎功能衰竭需定期進行血液透析和持續腹膜透析的患者。10、無腎功能衰竭兒童的藥物劑量的資料。11、沒有觀察到藥物對患者駕駛車輛或者操縱機械的能力產生影響。但是必須考慮流感本身可能造成的影響。12、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：對大鼠和家兔進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前後的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現未斷奶幼鼠的生長遲滯，產程也延長。在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所採用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母兔的15%-20%。由於未對妊娠婦女使用本品進行對照試驗，來自上市後和回顧性觀察監測報告的資料顯示了在患者人群中目前劑量方案的獲益。這些資料結合動物研究結果不能證實本品對妊娠、胚/胎或產後發育有直接或間接的不良影響。且藥動學分析結果顯示活性代謝物暴露量較低，因此孕婦應用本品預防或治療流感時，不建議調整劑量。應對現有安全性資訊、流行病毒株的致病性和妊娠婦女的基本條件進行評估，以確定妊娠婦女是否可以服用本品。（2）哺乳：對哺乳期大鼠，奧司他韋及其活性代謝產物可從乳汁中分泌。關於母親服用本品的母乳餵養嬰兒和奧司他韋分泌於人乳汁的資料非常有限。有限資料證明，奧司他韋及其活性代謝產物可於人乳汁中檢出，但是濃度非常低，對於嬰兒來說低於治療劑量。鑑於此，以及流行病毒株的致病性和哺乳母親的基本條件，可以考慮給予奧司他韋。13、兒童用藥：磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。14、老年用藥：用於老年患者治療和預防時劑量不需要調整。15、藥物過量：目前尚無藥物過量的報道。估計急性藥物過量最可能表現為噁心，伴隨不伴隨嘔吐。研究表明，給6位健康志願者單劑服用高達1000mg的磷酸奧司他韋后，1位志願者發生噁心，另一位志願者連續2天發生嘔吐。一盒含有10粒磷酸奧司他韋膠囊，奧司他韋總量為750mg。

藥物相互作用

1、與流感疫苗的相互作用：尚無磷酸奧司他韋和減毒活流感疫苗相互作用的評估。但由於兩者之間可能存在相互作用，除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗兩週內不應服用磷酸奧司他韋，在服用磷酸奧司他韋后48小時內不應使用減毒活流感疫苗。因為磷酸奧司他韋作為抗病毒藥物可能會抑制活疫苗病毒的複製。三價滅活流感疫苗可以在服用磷酸奧司他韋前後的任何時間使用。2、藥理學和藥代動力學研究資料表明，磷酸奧司他韋和其它藥物之間基本上沒有顯著的具有臨床意義的相互作用。3、磷酸奧司他韋被主要分佈在肝臟的酯酶迅速轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。文獻中很少報道有與競爭酯酶有關的藥物相互作用。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結合率提示不可能發生與蛋白結合相關的藥物相互作用。4、體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸轉移酶的良好底物（見【藥代動力學】）。5、與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機制。6、西咪替丁是細胞色素P-450同工酶的非特異性抑制劑，且能夠與鹼性或者陽離子物質競爭腎小管分泌，但對奧司他韋或其活性代謝產物的血漿濃度無影響。因此，臨床上與胃內pH（抗酸劑）改變相關的和與腎小管分泌途徑競爭清除相關的藥物相互作用均不可能發生。但是尚無磷酸奧司他韋與抗酸劑相互作用的體內研究。7、與腎小管競爭分泌相關的藥物相互作用不可能有重要的臨床意義，因為大部分藥物的安全範圍較寬，磷酸奧司他韋活性代謝產物的排洩有腎小球濾過和腎小管分泌兩個途徑，而且這兩個途徑的清除能力是很大的。但與同樣由腎臟分泌且安全範圍窄的藥物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。8、與丙磺舒合用，由於腎臟腎小管分泌的能力下降，導致活性代謝產物的機體利用度提高2倍。但由於活性代謝產物的安全範圍很寬，與丙磺舒合用時不需要調整藥物劑量。9、與阿莫西林合用時不會改變兩藥的血漿濃度，表明陰離子途徑消除的競爭作用不顯著。10、上市後的監測中有個案報道與更昔洛韋有相互作用，後者也透過腎小管分泌。11、與撲熱息痛（對乙醯氨基酚）合用，奧司他韋和其活性代謝產物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。12、同時服用奧司他韋（75mg，每日2次，共4天）和阿司匹林（單劑900mg）未發現奧司他韋、其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）或阿司匹林的藥代動力學引數發生改變。同時服用奧司他韋（單劑150mg）和單劑含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸藥物或單劑含有碳酸鈣的抗酸藥物未發現奧司他韋和其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的藥代動力學引數發生改變。13、在流感治療和流感預防的Ⅲ期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，如ACE抑制劑（依那普利，卡託普利），噻嗪類利尿劑（苄氟噻嗪），抗生素（青黴素，頭孢菌素，阿奇黴素，紅黴素，強力黴素），H₂受體阻滯劑（雷尼替丁，西米替丁），β受體阻滯劑（心得安），黃嘌呤類（茶鹼），擬交感神經藥（偽麻黃鹼），阿片類（可待因），類固醇激素，吸入性支氣管擴張劑和止痛劑（阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛）。磷酸奧司他韋與這些藥物合用時沒有觀察到不良事件或使其發生率改變。

藥理作用

1、磷酸奧司他韋是其活性代謝產物的藥物前體，其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）是強效的選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。神經氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放和感染性病毒在人體內進一步播散至關重要。同時也有報道指出神經氨酸酶對病毒進入未感染細胞也具有一定作用。2、磷酸奧司他韋的活性代謝產物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶活性。在體外對病毒神經氨酸酶活性的半數抑制濃度低至納克水平。在體外觀察到活性代謝產物抑制流感病毒感染和複製，在體內也觀察到其抑制流感病毒的複製和致病性。3、本品透過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。4、對自然獲得的和實驗室性流行性感冒進行的研究顯示：應用磷酸奧司他韋並沒有影響人體對感染產生正常的體液免疫反應。對滅活疫苗的抗體反應並沒有受磷酸奧司他韋治療的影響。

藥代動力學

1、吸收：口服給藥後，磷酸奧司他韋迅速被胃腸道吸收，經肝臟或/和腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。至少75%的口服劑量以活性代謝產物的形式進入體內迴圈。相對於活性代謝物，少於5%的藥物以藥物前體的形式存在。活性代謝產物的血漿濃度與服用劑量成比例，並且不受進食影響。2、分佈：人體內活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的平均分佈容積（Vss）約為23L。對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性代謝產物可以到達所有流感病毒感染的部位。研究顯示，口服磷酸奧司他韋后其活性代謝產物在肺、支氣管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和氣管中均達到抗病毒的有效濃度水平。活性代謝產物與人血漿蛋白的結合可以忽略不計（約為3%）。3、代謝：磷酸奧司他韋由主要位於肝臟和腸壁的酯酶幾乎完全轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。磷酸奧司他韋或其活性代謝產物都不是主要細胞色素P450同工酶的底物或抑制劑，所以不會因為對這些酶競爭而引發藥物間相互作用。4、清除：吸收的奧司他韋主要透過轉化為活性代謝產物而清除（>90%）。活性代謝產物不再被進一步代謝，而是由尿排洩。活性代謝產物達到峰濃度後，血漿濃度下降半衰期為6-10小時。超過99%的活性代謝產物由腎臟排洩。腎臟的清除率（18.8L/h）超過腎小球濾過率（7.5L/h），表明除了腎小球濾過外，還有腎小管分泌這一途徑。口服放射性物質標記的藥物研究表明少於20%的劑量由糞便排出。5、特殊人群藥代動力學：（1）腎功能不全患者：①流感治療：對不同程度的腎功能不全患者給予100mg磷酸奧司他韋，每日2次，服用5天，結果顯示活性代謝產物的暴露劑量與腎功能的降低程度呈反比。對肌酐清除率大於30ml/min的患者不必調整劑量。對肌酐清除率大於10ml/min但不大於30ml/min者，推薦使用劑量減少為每次75mg，每日一次，共5天。不推薦肌酐清除率<10ml/min患者和嚴重腎功能衰竭、需要定期血液透析或持續腹膜透析的患者服用磷酸奧司他韋。②流感預防：對肌酐清除率大於10ml/min但不大於30ml/min者，推薦使用劑量減少為75mg隔日一次或每日30mg。不推薦用於終末期腎功能衰竭的患者，包括慢性定期血液透析、持續腹膜透析或肌酐清除率<10ml/min的患者。（2）肝功能不全患者：體外研究表明，肝功能不全患者並沒有像預期那樣表現出體內奧司他韋水平顯著增高或其活性代謝產物水平顯著降低。（3）老年人：給予相同劑量的磷酸奧司他韋，老年人（年齡在65-78歲之間）的穩態活性代謝產物的機體利用度同青年人相比高25-35%，而老年人和青年人的藥物半衰期相似。考慮到機體的利用度和耐受性，老年人不必調整劑量。（4）兒童：在5-16歲和3-12歲兒童中進行了小樣本單劑量奧司他韋的藥代動力學研究。結果表明按體重計算，年輕患者對奧司他韋和其活性代謝產物的清除均較成人快，在給定mg/kg的劑量下，兒童的暴露量低。兒童2mg/kg的劑量，與成人75mg膠囊（約1mg/kg）劑量的奧司他韋羧酸鹽暴露量相當。12歲以上兒童的奧司他韋的藥代動力學與成人相似。無腎功能衰竭兒童的藥物代謝資料。

貯藏方法

密封儲存。

有效期

48個月

鑑別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。2、取本品內容物適量，加水振搖，濾過，濾液顯磷酸鹽的鑑別反應（通則0301）。

檢查

1、有關物質：取含量測定項下的供試品溶液，作為供試品溶液；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用混合溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用混合溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另分別精密稱取雜質Ⅰ、雜質Ⅱ和雜質Ⅲ對照品各適量，加混合溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中含雜質Ⅰ2.2μg、雜質Ⅱ1.5μg和雜質Ⅲ3.5μg的溶液，作為對照品溶液。照磷酸奧司他韋有關物質檢查項下的方法測定。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，雜質Ⅰ、雜質Ⅱ與雜質Ⅲ按外標法以峰面積計算，分別不得過奧司他韋標示量的0.3%、0.2%和0.5%；其他單個雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（0.2%），其他雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2.5倍（0.5%）；雜質總量不得過1.5%。2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法），以鹽酸溶液（9→1000）900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經20分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取磷酸奧司他韋對照品適量，精密稱定，加溶出介質溶解並定量稀釋製成每1ml中約含奧司他韋83μg的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各10μl，照含量測定項下的方法測定，計算每粒的溶出量，限度為標示量的80%，應符合規定。3、其他：應符合膠囊劑項下有關的各項規定（通則0103）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定1、色譜條件與系統適用性試驗：用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用1mol/L氫氧化鉀溶液調節pH值至5.6）-甲醇-乙腈（700∶245∶135）為流動相；流速為每分鐘1.0ml；檢測波長為207nm；柱溫50℃。理論板數按奧司他韋峰計算不低於2000。2、測定法：取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當於奧司他韋38mg），置50ml量瓶中，加混合溶液[0.003mol/L磷酸溶液-甲醇-乙腈（620∶245∶135）]溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取磷酸奧司他韋對照品約50mg，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含磷酸奧司他韋按奧司他韋（C₁₆H₂₈N₂O₄）計，應為標示量的90.0%-110.0%。