血脂異常與主動脈瓣狹窄的醫學研究

　　非風溼性主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，as）是一種常見的慢性進展性疾病，多見於65歲以上的老年人，並隨著全球人口的老齡化，患該病的人數還會增多。雖然多數學者認為該病為一種老年退行性病變，但有研究提示，脂蛋白沉積、瓣葉炎症及同時鈣化和骨化因素均參與了病變過程（1），故此病最常見的型別為鈣化性主動脈瓣狹窄。曾有理論認為，血脂異常參與主動脈瓣狹窄發病，即“膽固醇假設”。此假設曾引起人們極大的興趣，並設想採用降脂治療來延緩老年退行性心臟瓣膜病變的進展。

　　一、血脂異常與主動脈瓣狹窄的關係

　　老年退行性主動脈瓣狹窄多伴隨有傳統的心血管危險因素包括高血壓、高膽固醇血癥、吸菸和糖尿病常等。有研究顯示（1），鈣化性as病變過程類似於動脈粥樣硬化，與已知的心血管危險因素有關。還伴有心肌梗死危險性增高，且主動脈瓣鈣化程度越嚴重，心血管事件發生率越高。

　　palta（2）等研究發現，血漿總膽固醇（tc）水平>5.2mmol/l患者，as進展速率為低膽固醇水平患者者的2倍。新近yilman 等（3）回顧性分析報道，as的進展與tc/低密度脂蛋白膽固醇（hdl-c）、吸菸、冠心病均正相關，其中tc/hdl-c比值是獨立的危險因素。bellamy及同事（4）報道了對156例鈣化性as患者追蹤3.7年的結果，發現as的進展速度、程度與血漿膽固醇水平無關，但他汀類藥物降脂治療則能延緩病程進展。

　　二、他汀類藥物治療對老年退行性心臟瓣膜病的影響

　　新近的研究支援老年退行性心臟瓣膜病與體內慢性活動性炎症反應密切相關，即與動脈粥樣硬化有相似的病理過程。因此，從理論上推論hmg-coa還原酶抑制劑即他汀類藥物對老年退行性心臟瓣膜病進展應該有治療作用。shavelle等（5）觀察到，他汀類能減緩as患者主動脈瓣膜鈣的聚集速率62%-63%。aronow7（5）報道，他汀類的使用與as的進展負相關。novaro等（6）回顧性研究了174例as患者的病變進展情況，發現他汀類藥物治療組主動脈瓣膜面積（ava）下降速度（-0.06±0.16cm2/年）明顯低於非他汀組（-0.11±0.18cm2/年），多因素分析顯示，他汀類藥物使用是ava下降速度減低和主動脈瓣壓力梯度峰值增高縮小的獨立預測因子。bellamy（7）對156例as患者平均隨訪3.7年發現，他汀類藥物治療組（n=38）的as進展較對照組（n=118）緩慢，ava年變化率分別為-3±10%和-7±13%，主動脈壓力梯度增高值分別為9±9mmhg和17±16mmhg，狹窄進展的相對危險性下降了54%。rosenhek等（8）追蹤觀察211名確立性as患者的瓣膜病變進展情況。結果顯示，他汀類藥物治療或他汀類藥物加血管緊張素轉換酶抑制劑（acei）聯合治療組明顯延緩as的進展。而單獨用acei組對as的進展無影響，而且acei與他汀類藥物合用對as並無額外的益處。該研究還表明，膽固醇基線水平與接受他汀治療者的血液動力學預後改善無關。francesco等(9)報道，他汀類藥物還能延緩主動脈生物瓣膜退化變性的程序。綜上所述，現有研究均提示他汀類藥物治療as能獲得臨床療效，且其效果並不能完全由他汀的降脂作用來解釋，可能有獨立於降脂作用以外的機制參與。儘管有多項研究顯示他汀類藥物可延緩鈣化性as的進展，但樣本量太小，因此，尚需要大規模的、設計嚴格的臨床研究進一步證實。

　　三、seas結果及其思考

　　數年前，曾報道了一項有關他汀治療主動脈瓣狹窄的隨機研究（10），將155例鈣化性as患者，隨機分為兩組：阿託伐他汀治療組(10mg/d，n=77)，安慰劑組(n=78)。治療時間平均為25個月，治療後阿託伐他汀組ldl-c降至1.61±058(63±23 mg/dl)，而安慰劑組ldl-c仍為3.39±0.78(130±30 mg/dl)。但兩組的主動脈射血速率和主動脈瓣鈣化積分均無顯著性差異。該研究結果表明，強化降脂治療即不能阻止鈣化性主動脈瓣狹窄的進展，也不可能使病變逆轉。此試驗結果雖為陰性，但仍需更多的試驗結果佐證。

　　2008 《新英格蘭醫學雜誌》發表了一項的新臨床試驗即辛伐他汀和依則麥布對主動脈瓣狹窄的作用（simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis，seas）結果（11）。依則麥布是為新一型降血脂藥，其作用機理為與小腸壁上特異的膽固醇轉運蛋白結合，選擇性地抑制小腸對膽固醇和植物甾醇的吸收。它可單獨或與他汀類藥物聯合應用於治療原發性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥，可降低tc、ldl-c、載脂蛋白b(apo b)。seas試驗是第一項將他汀類藥物和依折麥布聯合應用於輕到中度主動脈瓣狹窄患者的大規模隨機臨床試驗。研究結果表明：依則麥布/辛伐他汀(10/40mg)治療主動脈瓣狹窄但無冠心病的患者，與安慰劑組相比，一級終點（心血管死亡、主動脈瓣事件和缺血事件的複合終點）無差異，二級終點（主動脈瓣事件、瓣膜置換術和血流動力學惡化）在治療組和安慰劑組間也無明顯差異。但兩組間心血管缺血事件的發生率顯示出差異，表現為治療組患者中在進行瓣膜置換術同時需行冠狀動脈旁路移植術的例數明顯少於安慰劑組。除此之外，試驗中治療組患者的癌症發生率和死亡率，與安慰劑組相比有所增加。