依維莫司 - 西藥
依维莫司,西药名。常用剂型有片剂。为抗肿瘤药。用于治疗舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌。也用于需要治疗但无法进行根治性手术切除的管膜下巨细胞呈形细胞瘤(SEGA)。
成分
本品主要成分為依維莫司。
性狀
依維莫司片:為白色或微黃色片。
適應症
本品用於治療舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌。也用於需要治療但無法進行根治性手術切除的管膜下鉅細胞呈形細胞瘤(SEGA)。
規格
依維莫司片:2.5mg;5mg;10mg。
用法用量
本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。 依維莫司片:應由有腫瘤或結節性硬化症治療經驗的醫生指導下使用本品進行治療。 1、晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌瘤: (1)推薦劑量:本品的推薦劑量為10mg每日一次。 ①本品每日一次口服給藥,在每天同一時間服用,可與食物同服或不與食物同時服用(參見【藥代動力學】)。 ②用一杯水整片送服本品片劑,不應咀嚼或壓碎。對於無法吞嚥片劑的患者,用藥前將本品片劑放入一杯水中(約30ml)輕輕攪拌至完全溶解(大約需要7分鐘)後立即服用。用相同容量的水清洗水杯並將清洗液全部服用,以確保服用了完整劑量。 ③只要存在臨床獲益就應持續治療,或使用至出現不能耐受的毒性反應時。 (2)劑量調整:不良反應的處理:處理嚴重和/或不可耐受的不良反應時,可能需要暫時減少給藥劑量和/或中斷本品治療。如需要減少劑量,推薦劑量大約為之前給藥劑量的一半(參見【注意事項】)。如果劑量減至最低可用片劑規格以下時,應考慮每隔一日給藥一次。表1總結了本品治療患者在發生不良反應時減量、中斷或終止治療的建議,同時作出了常規處理的建議。應根據個體患者的利益/風險評估和治療醫師的臨床判斷來指導其處理。 ①嚴重程度分級:1級=輕微症狀;2級=中度症狀;4級=威脅生命的症狀。如果需要下調劑量,建議劑量是之前所給劑量的大約50%。 ②日常生活(ADL):在處理口腔炎時避免使用含有過氧化氫、碘、百里香衍生物的產品,因為這些成份可能會使口腔潰瘍惡化。 ③腎功能受損:在腎功能降低患者中沒有進行本品臨床研宄。預期腎功能受損不會影響藥物暴露,在腎功能受損患者中不推薦調整依維莫司劑量(參見【藥代動力學】)。 ④肝功能受損:肝功能受損會使依維莫司暴露量增加(參見【注意事項】)。按如下方式進行給藥調整: 輕度肝功能受損(Child-PughA級):推薦劑量為7.5mg/日;如果不能很好地耐受,可將劑量降至5mg/日。 中度肝功能受損(Child-PughB級):推薦劑量是5mg/日;如果不能很好地耐受,可將劑量降至2.5mg/日。 重度肝功能受損(Child-PughC級):如果預期的獲益高於風險,可以採用2.5mg/日一次,但不得超過這一劑量。 ⑤治療過程中,如果患者的肝功能(Child-Pugh分級)狀態發生變化,應調整劑量。 CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制劑:避免應用CYP3A4強效抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利黴素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立康唑)(參見【注意事項】和【藥物相互作用】)。 當與CYP3A4和/或PgP中效抑制劑(如氨普那韋、呋山那韋、阿瑞匹坦、紅黴素、氟康唑、維拉帕米、地爾硫卓)合併用藥時應謹慎。如患者需要合併使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑,可將本品劑量降至2.5mg/日。預期減量後的本品劑量可以使藥時曲線下面積(AUC)調整到不用抑制劑時的AUC範圍內。可以根據患者的耐受性考慮將本品劑量從2.5mg增至5mg。如果停用中效抑制劑,在本品劑量增加前應該允許有約2-3天的洗脫期。如果停用中效抑制劑,本品劑量應該恢復到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑之前的劑量水平。 在治療中應該避免食用已知會抑制細胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。 CYP3A4強效誘導劑:避免合併使用強效CYP3A4誘導劑(如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀和苯巴比妥)。如患者需要合併使用強效CYP3A4誘導劑,應考慮將本品以5mg劑量遞增,從10mg每日一次增至20mg每日一次。根據藥代動力學資料,預期增量後的本品劑量可以使AUC調整到未用誘導劑時的AUC範圍內。然而,尚沒有在使用強效CYP3A4誘導劑患者中調整給藥劑量的臨床資料。如果停止服用強效誘導劑,本品劑量應恢復至服用強效CYP3A4誘導劑之前的劑量(參見【注意事項】和【藥物相互作用】)。 聖約翰草(金絲桃)可非預期地降低依維莫司暴露量,應避免使用。 2、結節性硬化症相關的室管膜下鉅細胞星形細胞瘤: (1)推薦劑量: 推薦起始劑量為4.5mg/m2每日一次。應在有結節性硬化症及其相關的室管膜下鉅細胞星形細胞瘤治療經驗的專科醫生指導下使用。 劑量按體表面積(BSA,m2)個體化,體表面積的計算採用Dubois公式,其中體重(W)的單位是千克,身高(H)的單位是釐米BSA=(W0.425×H0.725)×0.007184 對於重度肝功能受損(Child-PughC級)或需要同時使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑的患者,推薦起始劑量為2.5mg/m2每日一次(參見【用法用量】劑量調整)。對於需要同時使用強效CPY3A4誘導劑的患者,推薦起始劑量為9mg/m2每日一次(參見【用法用量】劑量調整)。請將計算所得劑量四捨五入到本品最接近的規格。 透過治療藥物監測來指導後續的給藥劑量(參見【用法用量】治療藥物監測)。必要時可以間隔2周後調整劑量以達到谷濃度5-15ng/ml(參見【用法用量】劑量調整和治療藥物監測)。 持續治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。尚不清楚治療的最佳持續時間。 (2)治療藥物監測:對所有患者都應進行常規的依維莫司全血谷濃度監測。如果可能,在治療期間的治療藥物監測中應使用相同的分析方法和實驗室。 應該在治療開始後、或劑量改變後、開始或調整同時給藥的CYP3A4和/或PgP誘導劑或抑制劑後、或肝功能改變後的大約2周,評估谷濃度。達到穩定劑量後,在治療期間,對於體表面積改變的患者應每3-6個月監測一次谷濃度,對於體表面積穩定的患者應每6-12個月監測一次谷濃度。 調整劑量以使谷濃度達到5-15ng/ml。 如果谷濃度低於5ng/ml,按2.5mg的幅度增加日劑量。 如果谷濃度大於15ng/ml,按2.5mg的幅度降低日劑量。 如果接受最低可用規格劑量的患者需要下調劑量,則應每隔一日給藥一次。 (3)劑量調整: ①不良反應的處理:如果發生嚴重和/或不可耐受的不良反應,需要減少劑量和/或暫停本品治療(參見【注意事項】)。將本品劑量降低大約50%。如果接受最低可用規格劑量的患者需要下調劑量,則應每隔一日給藥一次(參見表1)。 ②腎功能受損:在腎功能降低患者中沒有進行本品臨床研宄。預期腎功能受損不會影響藥物暴露,在腎功能受損患者中不推薦調整依維莫司劑量(參見【藥代動力學】)。 ③肝功能受損:對於重度肝功能受損(Child-PughC級)的室管膜下鉅細胞星形細胞瘤患者,本品的起始劑量需降低大約50%(參見[用法用量]“推薦劑量”)。對於輕度(Child-PughA級)或中度(Child-PughB級)肝功能受損的室管膜下鉅細胞星形細胞瘤患者,可能無需調整推薦起始劑量,但是後續給藥應基於治療藥物監測。 ④應在治療開始後、劑量改變後、或肝功能改變後的大約2周,評估依維莫司谷濃度(參見【用法用量】推薦劑量和治療藥物監測)。 (4)CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制劑::使用本品的患者,需避免同時使用CYP3A4強效抑制劑(例如,酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利黴素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立康唑)(參見【注意事項】藥物相互作用和【藥物相互作用】可升高依維莫司血藥濃度的藥物)。對於需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑(例如,氨普那韋、呋山那韋、阿瑞匹坦、紅黴素、氟康唑、維拉帕米、地爾硫卓)的患者:將本品劑量降低大約50%。如果接受最低可用規格劑量的患者需要下調劑量,則應每隔一日給藥一次(參見【用法用量】推薦劑量)。應在降低劑量後的大約2周,評估依維莫司谷濃度(參見【用法用量】推薦劑量和治療藥物監測)。在停用中效抑制劑2-3天后,本品劑量應恢復到開始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制劑之前的劑量水平,並在大約2周後再次評估依維莫司谷濃度(參見【用法用量】推薦劑量和治療藥物監測)。避免食用已知會抑制細胞色素P450和PgP活性的食物或營養補充劑(如西柚、西柚汁)。 ①CYP3A4強效誘導劑:如果有替代治療可用,應避免同時使用強效CYP3A4誘導劑(如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀、苯巴比妥)(參見【注意事項】藥物相互作用及【藥物相互作用】可降低依維莫司血藥濃度的藥物)。對於需要使用強效CYP3A4誘導劑的患者: ②本品劑量加倍(參見【用法用量】推薦劑量)。應在劑量加倍後的大約2周,評估依維莫司谷濃度,必要時調整劑量,使谷濃度維持在5-15ng/ml(參見【用法用量】推薦劑量和治療藥物監測)。在停用強效誘導劑後,本品的劑量應恢復到開始使用強效CYP3A4誘導劑之前的劑量水平,並在大約2周後再次評估依維莫司谷濃度(參見【用法用量】推薦劑量和治療藥物監測)。避免食用已知會誘導細胞色素P450活性的食物或營養補充劑(如聖約翰草金絲桃)。
不良反應
1、在說明書的另一章節中更詳細地討論了下列嚴重不良反應(參見【注意事項】):非感染性肺炎,感染,口腔潰瘍,腎功能衰竭。 2、因各項臨床試驗的執行背景差異很大,所以觀測到的不良反應發生率不能直接與其它試驗中的發生率進行比較,並且可能不能反映出臨床實踐中觀察到的發生率。 3、晚期腎細胞癌患者的臨床研宄經驗,以下資料描述了一項隨機、對照試驗的結果,使用過舒尼替尼和/或索拉非尼治療的轉移性腎細胞癌患者接受本品(n=274)和安慰劑(n=137)治療。患者中位年齡為61歲(範圍為27-85歲),88%為高加索人,78%為男性。使用本品治療患者的盲態研宄治療時間中位數為141天(範圍為19-451天),應用安慰劑治療患者的治療時間中位數為60天(範圍為21-295天)。 4、最常見的不良反應(發生率≥30%)為口腔炎、感染、虛弱、乏力、咳嗽和腹瀉。最常見的3至4級不良反應(發生率≥3%)為感染、呼吸困難、乏力、口腔炎、脫水、肺炎、腹痛和虛弱。最常見的實驗室異常(發生率多≥50%)為貧血、高膽固醇血癥、高甘油二醋血癥、高血糖、淋巴細胞減少和肌酐升高。最常見的3至4級實驗室異常(發生率≥3%)為淋巴細胞減少、高血糖、貧血、低磷血癥和高膽固醇血癥。在依維莫司組觀察到的死亡原因為急性呼吸衰竭(0.7%)、感染(0.7%)和急性腎衰竭(0.4%),安慰劑組中沒有死亡。本品和安慰劑組導致永久性停藥的治療中不良事件(不考慮因果關係)發生率分別為14%和3%。導致治療中斷的最常見不良反應(不考慮因果關係)為肺炎和呼吸困難。導致延遲治療或減少劑量的最常見原因為感染、口腔炎和肺炎。在本品治療過程中需要進行醫療干預的最常見情況是感染、貧血和口腔炎。 5、表2中比較了本品10mg每日一次組和安慰劑組的治療中不良反應(發生率≥10%)。在每個MedDRA系統器官分類中,不良反應按照發生率遞減的順序排列。 6、依維莫司組高於安慰劑組但發生率低於10%的其它值得關注的不良反應: (1)胃腸道疾病:腹痛(9%)、口乾(8%)、痔瘡(5%)、吞嚥困難(4%)。 (2)全身疾病和給藥部位異常:體重減輕(9%)、胸痛(5%)、發冷(4%)、傷口癒合延遲(20%的患者中)藥物不良反應為:貧血(54.7%)、高甘油三酯血癥(54.7%)、口腔潰瘍(51.6%)、高膽固醇血癥(50.0%)、高血糖症(48.4%)、皮瘮(31.3%)、y-谷氨醯轉移酶升高(26.6%)、血肌酐升高(21.9%)、間質性肺疾病(21.9%)、AST升高(20.3%)、血小板計數減少(20.3%)。和瘙癢(20.3%)。 9、觀察到非感染性肺炎:31.3%(3級6.3%),其中最常見為間質性肺病(所有等級21.9%,1-2級20.3%,3級1.6%),其餘為肺炎(7.8%,3級3.1%);肺間質纖維化(1.6%,均為3級),1例死亡病例死於呼吸衰竭。因樣本量有限,尚不確定中國人群和西方人群的差異。
禁忌
對本品有效成分、其它雷帕黴素衍生物或本品中任一輔料過敏者禁用。
注意事項
1、非感染性肺炎: (1)非感染性肺炎是雷帕黴素衍生物(包括本品)的類效應。在臨床試驗中,本品治療患者中有19%的患者報告非感染性肺炎。常見藥物毒性反應標準(CTC)3級和4級的非感染性肺炎發生率分別為4.0%和0.2%(參見【不良反應】)。曾觀察到個例死亡。 (2)有非特異性呼吸系統體徵和症狀(如缺氧、胸腔積液、咳嗽或呼吸困難)的患者並經相應檢査排除了感染、腫瘤和其它原因,應考慮非感染性肺炎的診斷。告知患者要迅速報告任何新出現的或加重的呼吸道症狀。 (3)放射學改變提示有非感染性肺炎但患者僅有極少(或沒有)症狀時,可繼續本品治療無需調整劑量。影像學檢查似乎過高估計了臨床肺炎的發生率。 (4)如果為中度症狀,考慮中斷治療直至症狀改善。可考慮使用皮質類固醇。可以按之前所用劑量的大約半重新開始本品治療(參見【用法用量】)。 (5)對於4級非感染性肺炎病例,停止本品治療。可考慮使用皮質類固醇直至臨床症狀緩解。對於3級非感染性肺炎,應中斷本品治療直至緩解至<1級。根據個體患者的臨床狀況,可以按之前所用劑量的大約一半重新開始本品治療(參見【用法用量】)。如果再次發生3級事件,應考慮終止本品治療。即使在減量的情況下亦有發生肺炎的報告。 2、感染: (1)本品具有免疫抑制性,因此患者易於感染細菌、真菌、病毒或原蟲,包括機會致病菌導致的感染(參見【不良反應】)。曾在使用本品治療的患者中報告過區域性感染和全身性的感染(包括肺炎、分枝桿菌感染),其它細菌感染和侵入性真菌感染(如麴黴菌病或念珠菌病)、病毒感染(包括乙型肝炎病毒再啟用)。少數為重度(例如導致膿毒症,呼吸衰竭或肝衰竭)或致命性感染。 (2)醫師和患者應該知道使用本品治療會增加感染的風險。在開始本品治療前應徹底治療已經存在的侵入性真菌感染。服用本品時應警惕感染的症狀和體徵;如果診斷為感染,應迅速開始相應的治療並考慮中斷或停止本品的治療。如果診斷為侵入性全身真菌感染,應立即停止本品治療並進行相應的抗真菌治療。 3、口腔潰瘍:在服用本品治療患者中曾發生口腔潰瘍、口腔炎和口腔粘膜炎。在臨床試驗中,發生率大約為44%-86%。4%-8%的患者報告了3級或4級口腔炎(參見【不良反應】)。對於此類病例,建議使用區域性治療,但含酒精、過氧化物、碘或百里香的漱口液會加重病情,應避免使用。除非診斷為真菌感染,否則不應使用抗真菌藥(參見【藥物相互作用】)。 4、腎功能衰竭事件:在本品治療的患者中觀察到腎衰病例(包括急性腎衰),有些可導致死亡。對於存在可能會進步損害腎功能的其它風險因素的患者,尤其應監測腎功能(參見【實驗室檢查和監測】)。 5、實驗室檢查和監測: (1)本品治療患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的報告(參見【不良反應】)。建議在開始本品治療前監測腎功能,包括檢測血尿素氮(BUN)、尿蛋白和血肌酐,並定期複查。 (2)本品治療患者中已有高血糖症的報告(參見【不良反應】)。建議在開始本品治療前以及治療後定期檢查空腹血糖。如果本品與可能會引起高血糖的其它藥物聯合使用,建議迸行更頻繁的檢查。如果可能,應該在患者開始本品治療前獲得理想的血糖控制。 (3)血脂:本品治療患者中曾有血脂異常(包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥)的報告。建議在開始本品治療之前檢查血膽固醇和甘油三酯,之後定期檢查,並建議採用適當的醫學治療進行處理。 (4)血液學引數:本品治療患者中有血紅蛋白、淋巴細胞、中性粒細胞和血小板減少的報告(參見【不良反應】)。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥: (1)在孕婦中尚沒有進行充分和良好對的本品研究。但根據其作用機制,孕婦應用本品可能引起胎兒損害,在低於人體暴露量的動物母體暴露水平,依維莫司可引起胚胎-胎仔毒性。如果妊娠期間應用該藥或在用藥期間懷孕,應告知患者該藥對胎兒的潛在危險,應建議育齡用女性在服用本品期間果取有效的避孕措施,直至治療結束後8周。 (2)哺乳:目前未知依維莫司是否被分泌至人乳中。進入泌乳大的依維莫司和/或其代謝產物的濃度比母體血清中高3.5倍,因許多藥物均分泌至人乳中,依維莫司有可能導致乳兒發生嚴重不良的可能性,因此應根據藥物對母親的重要性決定是否停止哺乳或停止藥物治療。 (3)生育能力:尚不知依維莫司對男性和女性的生育能力的潛在影響,但是曾觀察到閉經(包括繼發性閉經)病例。 (4)基於非臨床研究發現,使用本品治療可能導致雄性生育能力降低(參見【藥理毒理】項下非臨床研究資料。 7、兒童用藥:不推薦兒童腫瘤患者使用本品。 8、老年用藥:在其它兩項隨機研究(晚期腎細胞癌和晚期胰腺神經內分泌瘤)中發現,老年患者與相對年輕患者之間的療效總體上並無差異。在晚期腎細胞癌隨機研宄中,本品治療患者41%為≥65歲,其中7%為≥75歲。在晚期胰腺神經內分泌瘤隨機研宄中,本品治療患者30%為≥65歲,其中7%為≥75歲。其它臨床試驗中也未見老年患者與相對年輕患者之間存在療效差異,但不能排除某些老年個體有較高的敏感性(參見【藥代動力學】)。在老年患者中不需進行劑量調整,但建議密切監測不良反應並適當地劑量調整(參見【藥代動力學】)。 9、藥物過量:在動物實驗中,依維莫司發生急性毒性的可能性低。在單次口服2000mg/kg劑量水平的小鼠和大鼠中均沒有觀察到致死性或嚴重毒性(有限試驗)。報告的人體藥物過量經驗非常有限。單次用藥劑量曾高達70mg,其急性耐受性可接受。在70mg劑量水平所觀察到的急性毒性特點與10mg劑量水平一致。在藥物過量情況下,均應使用全身支援療法。
藥物相互作用
1、依維莫司是CYP3A4底物,也是多種藥物外排泵PgP的底物和中效抑制劑。在體外,依維莫可是CYP3A4的競爭性製劑和CYP2D6的混合抑制劑。 2、可升高依維莫司血藥濃度的藥物: (1)CYP3A4排製劑和PgP抑制劑: 在健康受試者中,與單獨使用本品相比較,本品與下列藥物合併使用時依維莫司的暴露量顯著增加: 酮康唑(強效CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑),Cmax和AUC分別增加3.9倍和15.0倍。 紅黴素(中效CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑),Cmax和AUC分別增加2.0倍和4.4倍。 維拉帕米(中效CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑),Cmax和AUC分別增加2.3倍和3.5倍。 (2)不應與CYP3A4強效抑制劑合併用藥參見【用法用量】和【注意事項】。 (3)本品應謹慎與中效CYP3A4和成PgP抑制劑合用,如不能選擇治療,應降低本品劑量參見【用法用量】和【注意事項】。 3、可降低依維莫司血藥濃度的藥物:CYP3A4:在健康受試者中,與單獨使用本品相比較,本品與利福平(CYP3A4強效誘導劑)合併使用時,依維莫司AUC和Cmax分別降低63%和58%,本品與CYP3A4或PgP強效誘導劑合併使用時,如不能選擇治療,應考慮增加本品劑量,聖約翰草會不預期地可降低依維莫司暴露量,應避免使用參見【用法用量】。 4、可被依維莫司改變的血藥濃度的藥物:在健康受試者研究顯示,在本品與羧甲基戊二酸單醯輔A(HMG-COA)還原酶抑制劑阿託伐他汀(CYP3A4底物)、普伐他汀(非CYP3A4底物)之間沒有具臨床意義的藥代動力學相互作用。群體藥代動力學分析也沒有檢測到辛伐他汀(CYP3A4底物)影響本品清除率的情況。 5、在健康受試者中進行的研究結果顯示,同時服用咪達唑侖(敏感的CYP3A4底物)和依維莫司導致咪達唑侖Cmax升25%,咪達唑侖AUC0-in上升30%。
藥理作用
依維莫司為mTOR的選擇性抑制劑,mTOR是一種關鍵絲氨酸-蘇氨酸激酶,在一些人體腫瘤中活性上調。依維莫司可與胞內蛋白FKBP12結合形成抑制性的複合體mTORC1,該複合體可抑制mTOR的活性。mTOR訊號通路的抑制可導致轉錄調節因子S6核糖體蛋白激酶(S6K1)和真核生物延伸因子4E-結合蛋白(4E-BP)的活性降低,從而干擾細胞週期、血管新生、糖酵解等相關蛋白的翻譯和合成。依維莫司可使血管內皮生長因子(VEGF)的表達減少。依維莫司是腫瘤細胞、內皮細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞生長和增殖的強效抑制劑,並可在體內外抑制實體瘤的糖酵解。
毒理作用
1、一般毒性: (1)在小鼠、大鼠、小型豬、猴和家兔中對依維莫司的非臨床安全性進行了評價。主要的靶器官及毒性表現為:部分動物種屬中的雄性和雌性生殖系統出現睪丸輸精管退化、附睪的精子含量下降和子宮萎縮;大鼠和小鼠的肺泡巨噬細胞數增加;猴和小型豬的胰腺分泌細胞脫顆粒和空泡化,猴胰島細胞的退化;大鼠眼睛晶狀體前縫混濁。大鼠中觀察到小管上皮細胞中的年齡相關性脂褐素沉積增加,腎積水增多的輕微腎臟改變,小鼠中觀察到損傷加重的輕微腎臟改變。 (2)使用依維莫司出現了自發生理疾病的加重,如大鼠慢性心肌炎、猴血漿和心臟柯薩齊病毒感染、小型豬胃腸道球蟲感染、小鼠和猴的面板病變,這些反應通常可在全身暴露水平處於治療暴露量範圍內或超出治療暴露量範圍時出現。僅在大鼠中因為高組織分佈,在低於治療學暴露量時即可發生。 (3)幼鼠毒性試驗結果顯示,在劑量低至0.15mg/kg/日時,可觀察到發育標誌劑量相關的延遲,包括開眼延遲、發育緩慢、學習和記憶階段潛伏時間延長。 2、遺傳毒性:體外試驗(Ames試驗、小鼠淋巴細胞瘤L5178Y突變試驗、中國倉鼠細胞染色體畸變試驗)和體內試驗(小鼠骨髓微核試驗)結果均未顯示依維莫司具有遺傳毒性。 3、生殖毒性:雄性大鼠生育力試驗結果顯示,在0.5mg/kg及以上劑量時睪丸形態受到影響。在5mg/kg劑量時(該劑量的暴露量在治療暴露量範圍內)精子活動、精子數目和血漿睪酮水平、生育力降低,以上不良影響可恢復。雌性大鼠生育力不受影響,但依維莫司可透過胎盤併產生胚胎毒性。依維莫司在全身暴露量低於治療水平時可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性,表現為動物死亡和胎鼠體重下降,在0.3和0.9mg/kg時觀察到骨骼改變和畸形(如胸骨裂)的發生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依維莫司對家兔具有胚胎毒性。 4、致癌性:小鼠和大鼠給予依維莫司長達2年,劑量分別相當於臨床估算暴露量的3.9倍和0.2倍時,均沒有顯示任何潛在致癌性。
藥代動力學
1、吸收:晚期實體瘤患者中,口服本品5mg至70mg後1-2小時達到濃度峰值。單次給藥後,5mg和10mg之間的Cmax與劑量呈比例。劑量為20mg及更高時,Cmax增加小於劑量升高比例,但AUC在5mg-70mg範圍內與劑量呈比例。每日一次給藥後,於兩週內達到穩態。食物效應:在健康受試者中,高脂餐降低本品10mg片劑全身暴露量(AUC)的22°%,降低Cmax54°%。低脂餐降低AUC32°%,降低Cmax42°%。但食物對吸收後階段的藥時曲線無明顯影響。 2、分佈:依維莫司的血液-血漿濃度比(在5-5000ng/ml範圍內呈濃度依賴性)為17%-73%。在給予本品10mg/日一次的癌症患者中,檢測的依維莫司血漿濃度約為全血濃度的20%。健康受試者和中度肝功能受損患者的血漿蛋白結合率均為約74%。 3、代謝:依維莫司是CYP3A4和PgP底物。口服給藥後,人體血迴圈中的主要成分是依維莫司。在人血中已檢測到依維莫司的6個主要代謝產物,包括3個單羥基化代謝產物、2個水解開環產物和1個依維莫司磷脂醯膽鹼共軛化合物。在用於毒理研宄的動物種類中也發現了這些代謝產物,並顯示代謝產物活性比依維莫司活性約低100倍。在體外試驗中,依維莫司競爭性抑制CYP3A4的代謝活性,是CYP2D6底物右美沙芬的混合性抑制劑。10mg/日一次口服給藥後,平均穩態Cmax低於體外抑制Ki值12倍以上。因此,依維莫司不太可能影響CYP3A4和CYP2D6底物的代謝。 4、排洩:尚沒有在癌症患者中進行專門的排洩研宄。接受環孢菌素治療的移植患者單次口服3mg放射標記的依維莫司後,80%的放射活性物經糞便排出,5%經尿排洩。在尿和糞便中均沒有檢測出母體藥物。依維莫司平均消除半衰期約為30小時。 5、穩態藥代動力學:晚期實體瘤患者每日或每週應用依維莫司之後,在每日5至10mg給藥範圍內、每週5至70mg給藥範圍內,穩態AUC0-T與劑量呈比例。在每日給藥方案中於兩週內達到穩態。在每日和每週給藥方案中,5mg至10mg劑量範圍之間,Cmax與劑量呈比例。在20mg/周及更高劑量水平時,Cmax增加低於劑量比例。在給藥後1-2小時達到Tmax。每日給藥達到穩態時,AUC0-t與給藥前谷濃度之間有顯著的相關性。依維莫司的平均消除半衰期大約是30小時。 6、腎功能受損患者:給予[14C]標記的依維莫司3mg後,約有5%的總放射活性物經尿排洩。在170名晚期癌症患者群體藥代動力學分析中,肌酐清除率(25-178ml/分鐘)沒有顯著影響依維莫司表觀清除率(CL/F)(參見【用法用量】)。 7、肝功能受損患者: (1)在一項由肝功能受損以及肝功能正常受試者參加的研宄中評估了單次口服本品的安全性、耐受性和藥代動力學,發現與正常受試者(n=13)相比,輕度(Child-PughA級,n=6)、中度(Child-PughB級,n=9)和重度(Child-PughC級,n=6)肝功能受損患者的依維莫司暴露量(即AUC)分別上升了1.8、3.2和3.6倍。在另一項研究中發現,8名中度肝功能受損(Child-PughB級)受試者其依維莫司平均AUC是8名肝功能正常受試者的2倍。 (2)對於重度肝功能受損的晚期腎細胞癌患者,如果預期利益超過風險,可以減量使用本品。對於輕度或中度肝功能受損患者,建議降低劑量(參見【用法用量】)。 (3)對於輕度或中度肝功能受損的室管膜下鉅細胞星形細胞瘤患者,應基於治療藥物監測來調整本品的劑量。對於重度肝功能受損的室管膜下鉅細胞星形細胞瘤患者,本品的起始劑量需降低大約50%,後續的劑量調整應基於治療藥物監測(參見【用法用量】治療藥物監測和劑量調整)。 8、年齡和性別的影響:癌症患者群體藥代動力學評估顯示,表觀清除率與患者年齡或性別之間沒有明顯關係。 9、種族:根據交叉研宄對比,在應用相同劑量時日本患者(n=6)的平均暴露高於非日本患者。根據群體藥代動力學分析,黑人患者口服清除率(CL/F)比白人平均高20%。尚未確定日本或黑人患者中這些差異對依維莫司安全性和有效性的意義。 10、暴露量與效應關係:本品5或10mg每日一次給藥後,腫瘤組織中4E-BP1(P4E-BP1)的磷酸化下降與血液中依維莫司穩態平均Cmm之間中度相關。更多資料表明S6激酶的磷酸化抑制作用對依維莫司抑制mTOR非常敏感。每日10mg劑量給藥後的所有Cmin值均顯示出完全抑制eIG-4G磷酸化。 10、中國人群藥代動力學資料:一項I期試驗研宄了中國實體瘤患者(n=24)接受依維莫司5mg/日和10mg/日給藥的藥代動力學。依維莫司口服給藥後2-3小時左右達到血藥峰濃度。5mg/日和10mg/日給藥組的平均藥物口服清除率(CL/F)分別為15.8L/小時和17.0L/小時。中國患者的藥物口服清除率與日本腫瘤患者(5mg/日給藥組為18.9L/小時,10mg/日給藥組為19.1L/小時)和白種人腫瘤患者(10mg/日給藥組為15.4L/小時)的口服清除率相當。中國實體瘤患者連續給予依維莫司後大約在第8天達到穩態濃度。5mg/日和10mg/日給藥範圍內,依維莫司的藥代動力學大體呈線性關係,穩態時的血藥峰濃度(Cmax)、血藥谷濃度(Cmin)和藥時曲線下面積(AUC0-24h)與劑量呈比例增加。
貯藏方法
30℃以下貯藏。避光、防潮。避免兒童誤服。
有效期
36個月
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